Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, тип 1 (ИИГ1) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма активных форм витамина Д вследствие мутаций в гене CYP24A1 с развитием гиперкальциемии, вторичным снижением уровня паратгормона (ПТГ), гиперкальциурии, медуллярного нефрокальциноза и/или уролитиаза. Цель: определить клинические и молекулярно-генетические характеристики ИИГ1 у российской когорты детей с выявлением фенотипических особенностей течения заболевания в зависимости от возраста пациентов и потенциальных генотип-фенотипических ассоциаций. Mатериалы и методы: проведен ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт 20 детей (11 девочек и 9 мальчиков) в возрасте 13 [10,0; 58,5] месяцев с генетически подтвержденной ИИГ1. Всем детям был проведен молекулярно-генетический анализ по технологии секвенирования нового поколения - полное секвенирование экзома (n=7), клиническое секвенирование экзома с исследованием мутаций в 22 генах, ассоциированных с рахитоподобными заболеваниями (n=11) и методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру гена CYP24A1 (n=2). Для выявления возрастных особенностей течения ИИГ1 пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от возраста на момент первичного обследования до постановки диагноза: 1-я группа - дети <24 месяцев (n=12), 2-я группа - дети ≥24 месяцев (n=8). Результаты: наиболее частыми клинико-лабораторными проявлениями ИИГ1 у детей являлись медуллярный нефрокальциноз (100%) и снижение уровня ПТГ в крови (90%). Гиперкальциемия выявлена у 75% детей, гиперкальциурия - у 60% пациентов, уролитиаз у 20% детей с ИИГ1. Молекулярно-генетические исследования установили наиболее распространенные CYP24A1 патогенные варианты: p.Arg396Trp (55%) и p.Glu143del (40%). Было выявлено 4 ранее не описанных CYP24A1 варианта с неизвестным клиническим значением: p.Gly78Val, p.Arg396Gln, p.Met99Thr, p.Gln471Sfs*21. У пациентов, обследованных до возраста 24 месяцев, по сравнению со старшей возрастной группой установлено повышение уровня ионизированного и общего кальция крови: 1,39 [1,35; 1,56] ммоль/л против 1,31 [1,24; 1,34] ммоль/л (р=0,013) и 2,9 [2,71; 3,74] ммоль/л против 2,45 [2,36; 2,52] ммоль/л (р=0,001), соответственно и снижение уровня ПТГ: 7,9 [3; 12,7] пг/мл против 14,6 [8,25; 15,85] пг/мл (р=0,038). Заключение: впервые установлены клинико-лабораторные и молекулярные характеристики ИИГ1 у российских детей. Повышение осведомленности о фенотипических особенностях течения ИИГ1 способствует увеличению клинической настороженности врачей в отношении данного заболевания у пациентов с нефрокальцинозом/уролитиазом, гиперкальциемией или гиперкальциурией. Молекулярно-генетические исследования, направленные на идентификацию мутаций в гене CYP24A1 позволяют проводить раннюю диагностику заболевания с последующей минимизацией потребления витамина Д для предотвращения последствий токсичности, и рекомендациями по питанию и образу жизни пациентов.
Idiopathic infantile hypercalcemia, type 1 (IIH1) is a rare autosomal recessive disorder characterized by hypercalcemia, low parathyroid hormone (PTH) serum level, hypercalciuria, nephrocalcinosis (NC), and/or urolithiasis. IIH1 caused by mutations in the CYP24A1 gene that encodes a key enzyme responsible for the catabolism of active vitamin D. Aim: to evaluate clinical features and molecular characteristics of IIH1 in Russian children and search for phenotype features of the disease in children with their age and potential genotype-phenotypic associations. Materials and methods: we conducted a retrospective two-center longitudinal study of 20 children (9M/11F) with genetically confirmed IIH1. The median age of patients at the beginning of follow-up was 13 [10.0; 58.5] months. Genetic analysis was performed in all children using by next generation sequencing technology - complete exome sequencing (n=7), clinical exome sequencing with the study of mutations in 22 genes associated with rickets-like diseases (n=11), and direct automatic sequencing of the CYP24A1 gene (n=2). To identify age-related features of IIH1, patients were divided into 2 groups depending on their age at the time of the initial examination before diagnosis: group 1 included children <24 months (n=12), and group 2 - children ≥24 months (n=8). Results: the most prevalent features of IIH1 were medullary NC (100%) and low PTH serum level (90%). Hypercalcemia was found in 75% of children, hypercalciuria in 60% of patients, and urolithiasis in 20% of the children. According to the results of a molecular genetic study, the most common CYP24A1 variants were p.Arg396Trp (55%) and p.Glu143del (40%). Also 4 novel CYP24A1 variants were identified: p.Gly78Val, p.Arg396Gln, p.Met99Thr, p.Gln471SerfsTer21. In patients examined up to 24 months, serum levels of calcium (Ca2+ and total) were higher: 1.39 [1.35; 1.56] mmol/l vs. 1.31 [1.24; 1.34] mmol/l (p=0.013) and 2.9 [2.71; 3.74] mmol/l vs. 2.45 [2.36; 2.52] mmol/l (p=0.001), respectively, and serum level of PTH was lower: 7.9 [3.0; 12.7] pg/ml vs. 14.6 [8.25; 15.85] pg/ml (p=0.038) than in older children. Conclusion: a greater awareness of IIH1 phenotypes will increase clinical suspicion in patients presenting with NC or hypercalcemia. Testing for mutations in the CYP24A1 gene can establish a definitive diagnosis and clinical management by minimizing vitamin D intake to prevent the effects of vitamin D toxicity and dietary and lifestyle advice.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.