nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное обществоnid-1540Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСандиммун-Неорал и генерические препараты циклоспорина; проблема взаимозаменяемостиPharmacokinetic characteristics and clinical efficacy of generic cyclosporine formulations compared to Sandimmune NeoralСтоляревичЕ. С.StoliarevichE. S.noemail@neicon.ruГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, г. МоскваRussian Federation20062306202582141146Copyright © Столяревич Е.С., 20252025Столяревич Е.С.Stoliarevich E.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/1540

Целью настоящего исследования было сравнение биодоступности препаратов-генериков и оригинальнго препарата СуА (Сандиммун Неорал), а также исследование клинической эффективности и частоты побочных эффектов при использовании препаратов-генериков. Материалы и методы: Было выполнено 159 полных фармакокинетических исследований у 115 пациентов после АТП (71 после приема Неорала и 88 на фоне приема препаратов-генериков), с определением концентрации СуА до приема, через 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема СуА. Для оценки клинической эффективности препаратов СуА были проанализированы отдаленные результаты наблюдения у 500 реципиентов аллогенной почки. Длительность наблюдения составляла от 1 до 44 мес. (в среднем 29 ± 13 мес.). Оценивалась частота острого отторжения и хронической трансплантационной нефропатии (ХТН), а также 3-летняя выживаемость трансплантата. Результаты исследования: При сопоставимых значениях С0, основные фармакокинетические параметры такие как Смax и AUC оказались значимо ниже при приеме генериков, чем при использовании оригинального препарата (824 vs 931 нг/мл и 3984 vs. 4292 нг/мл/ч. соответственно). У пациентов, получавших препараты-генерики частота кризов отторжения (10,6%), так же как и вероятность развития ХТН (24%) была значимо более высокой по сравнению с таковой у пациентов, получавших Сандиммун-Неорал (4,1 и 14% соответственно); 3- летняя выживаемость трансплантатов составила 90% у получавших препараты-генерики и 96% у пациентов, получавших Сандиммун-Неорал. Таким образом, данные нашего исследования продемонстрировали значительные различия между препаратами генериками и Сандиммуном Неоралом как по важнейшим фармакокинетическим параметрам (Cmax, Tmax, AUC) так и по клинической эффективности.

The current study was aimed at investigation of pharmacokinetic parameters and of clinical efficacy of generic cyclosporine in comparison with Sandimmune Neoral. To evaluate the pharmacokinetic parameters of different cyclosporine formulations, 159 comprehensive pharmacokinetic investigations were accomplished in 115 kidney transplant patients. 71 (45%) out of 159 pharmacokinetic studies were performed in patients treated with Neoral, whereas in 88/159 (55%) cases participants received generic cyclosporine. AUC calculations based on dosing interval concentration values were fulfilled using linear trapezoidal rule. Clinical efficacy of generic cyclosporine was evaluated in a retrospective study of 500 recipients that had undertaken cadaver kidney grafting since 2002 year. 304 participants were treated with Neoral and the other 196 - with generics (mainly Consupren) at least for 3 months. The prevalence of late acute rejection and of chronic allograft dysfunction was analyzed during the mean follow-up period of 29 ± 13 months. The 3-years graft survival rate was calculated by Kaplan-Meyer method. At 100-200 ng/ml maintenance concentration (estimated by C0 concentration) the generic formulation was shown to yield significantly lower Cmax (824 vs 931 ng/ml respectively; p < 0,01) and AUC (3984 vs 4292 ng/ml/h respectively; p < 0,01). Acute rejection (biopsy-proven) rate proved considerably higher in generic Cy-A than in Neoral group (10,6% vs 4,1% respectively; p < 0,05). Chronic allograft dysfunction occurred in 14% of patients subjected to Neoral immunosuppression and in 24% of generic Cy-A recipients (p < 0,05). 3-years graft survival equaled 90 and 96% in generic Cy-A and Neoral groups, respectively (p = 0,05). Conclusion: Pharmacokinetic studies have shown the absorption profile of generic formulations to differ significantly from that of Neoral. Retrospective trial demonstrated higher acute rejection and chronic allograft dysfunction rates as well as lower 3-years graft survival in patients treated with generics and compared to Neoral group participants.

трансплантация органовСандиммун-Неорал и генерические препараты циклоспоринаReferencesДанович Г.М. Руководство по трансплантации почки Пер. с англ. под ред. Я.Г. Мойсюк 2005.Данович Г.М. Руководство по трансплантации почки Пер. с англ. под ред. Я.Г. Мойсюк 2005.Столяревич Е.С, Суханов А.В., Багдасарян А.Р., Томилина Н.А. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки. Нефрология и диализ 2004; 6; 2: 145-154.Столяревич Е.С, Суханов А.В., Багдасарян А.Р., Томилина Н.А. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки. Нефрология и диализ 2004; 6; 2: 145-154.Суханов А.В., Столяревич Е.С., Котенко О.Н.,Федорова Н.Д., Томилина Н.А. и др. Хроническая нефротоксичность циклоспорина А: функционально-морфологическая характеристика и клинические проявления в поздние сроки после трансплантации почки. Нефрология и диализ 2004; 6; 2: 170-177.Суханов А.В., Столяревич Е.С., Котенко О.Н.,Федорова Н.Д., Томилина Н.А. и др. Хроническая нефротоксичность циклоспорина А: функционально-морфологическая характеристика и клинические проявления в поздние сроки после трансплантации почки. Нефрология и диализ 2004; 6; 2: 170-177.Трансплантология. Руководство. Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина 1995.Трансплантология. Руководство. Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина 1995.Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А. и др. Трансплантация почки. Нефрология, руководство под редакцией Тареевой И.Е. М.: Медицина 2000.Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А. и др. Трансплантация почки. Нефрология, руководство под редакцией Тареевой И.Е. М.: Медицина 2000.Cattaneo D., Perico N., Remuzzi G. Generic cyclosporine formulation: more open questions than answers Transplant International 2005; 18: 371-378.Cattaneo D., Perico N., Remuzzi G. Generic cyclosporine formulation: more open questions than answers Transplant International 2005; 18: 371-378.CTS Collaborative study. Newsletter 1: 2001. www.ctstransplant.orgCTS Collaborative study. Newsletter 1: 2001. www.ctstransplant.orgGaspari F., Anedda M.F., Signorini O. et al. Prediction of cyclosporine area under the curve using a three-point sampling strategy after Neoral administration. J Am Soc Nephrol 1997; 8(4): 647-52.Gaspari F., Anedda M.F., Signorini O. et al. Prediction of cyclosporine area under the curve using a three-point sampling strategy after Neoral administration. J Am Soc Nephrol 1997; 8(4): 647-52.Johnston A., Belitsky P., Frey U. Potential clinical implication of substitution of generic cyclosporine formulations for cyclosporine (Neoral) in transplant recipients. European Journal of clinical pharmacology; 60(6): 389-395.Johnston A., Belitsky P., Frey U. Potential clinical implication of substitution of generic cyclosporine formulations for cyclosporine (Neoral) in transplant recipients. European Journal of clinical pharmacology; 60(6): 389-395.Kahan B.D., Ponticelli C. Principles and practice of Renal Transplantation 2001.Kahan B.D., Ponticelli C. Principles and practice of Renal Transplantation 2001.Kahan B.D.,Welsh M., Rutzky I.P. Challenges in Cyclosporine therapy: The role of therapeutic monitoring by area under the curve monitoring. Ther Drug Monit 1995; 17: 621-624.Kahan B.D.,Welsh M., Rutzky I.P. Challenges in Cyclosporine therapy: The role of therapeutic monitoring by area under the curve monitoring. Ther Drug Monit 1995; 17: 621-624.Kahan B.D. Consideration concerning generic formulation of immunosuppressive drugs. Transplant Proc 1999; 31: 1635.Kahan B.D. Consideration concerning generic formulation of immunosuppressive drugs. Transplant Proc 1999; 31: 1635.Kahan B.D., Welsh M., Urbauer D.L. Low Intraindividual Variability of Cyclosporin A Exposure Reduces Chronic Rejection Incidence and Health Care Costs Am Soc Nephrol 2000; 11: 1122-1131.Kahan B.D., Welsh M., Urbauer D.L. Low Intraindividual Variability of Cyclosporin A Exposure Reduces Chronic Rejection Incidence and Health Care Costs Am Soc Nephrol 2000; 11: 1122-1131.Mahalati K., Belitsky P., Sketris I. et al. Neoral monitoring by simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after kidney transplantation. Transplantation 1999; 68; 1: 55-62.Mahalati K., Belitsky P., Sketris I. et al. Neoral monitoring by simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after kidney transplantation. Transplantation 1999; 68; 1: 55-62.Mahalati K., Belitsky P., West K. et al. Approaching the therapeutic window for Cyclosporine in kidney transplantation: a prospective study. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 828-833.Mahalati K., Belitsky P., West K. et al. Approaching the therapeutic window for Cyclosporine in kidney transplantation: a prospective study. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 828-833.Mahalati K., Kahan B.D. Pharmacological surrogates of allograft outcome. Ann Transplant 2000; 5; 2: 14-23.Mahalati K., Kahan B.D. Pharmacological surrogates of allograft outcome. Ann Transplant 2000; 5; 2: 14-23.Masri M.A., Barbari A., Stephan A. Pharmacokinetics in stable renal transplant patients: effect of formulation sandimmun versus consupren versus neural. Transplant Proc 1996; 28: 1318-1320.Masri M.A., Barbari A., Stephan A. Pharmacokinetics in stable renal transplant patients: effect of formulation sandimmun versus consupren versus neural. Transplant Proc 1996; 28: 1318-1320.Mihatsch M.J., Morozumi K., Strom E.H., Ryffel B., Gudat T., Theil G. Renal transplant morphology after long-term therapy with cyclosporine. Transplant Proc 1995; 27: 39.Mihatsch M.J., Morozumi K., Strom E.H., Ryffel B., Gudat T., Theil G. Renal transplant morphology after long-term therapy with cyclosporine. Transplant Proc 1995; 27: 39.Noble S., Markham A. Cyclosporin: а reviеw of its pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability of microemulsion-based formulation (Neoral). Drugs 1995; 50: 924-941.Noble S., Markham A. Cyclosporin: а reviеw of its pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability of microemulsion-based formulation (Neoral). Drugs 1995; 50: 924-941.Pollard S., Nashan B., Johnston A. A Pharmacokinetic and clinical review of the potential clinical impact of using different formulations of Cyclosporin A. Clinical Therapeutics 2003; 25; 6: 1654-1664.Pollard S., Nashan B., Johnston A. A Pharmacokinetic and clinical review of the potential clinical impact of using different formulations of Cyclosporin A. Clinical Therapeutics 2003; 25; 6: 1654-1664.Racusen L.C., Solez K., Colvin R.B., Bonsib S.M. et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55(2): 713-723.Racusen L.C., Solez K., Colvin R.B., Bonsib S.M. et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55(2): 713-723.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.