nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное общество10.28996/2618-9801-2019-2-250-260nid-269Research ArticleНАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИCASE REPORTSУспешный опыт шестилетней терапии атипичного гемолитико-уремического синдрома у ребенка ЭкулизумабомSuccessful experience of six-year treatment of atypical hemolytic-uremic syndrome in a child with EculizumabЭмироваХ. М.EmirovaKh. M.kh.emirova@outlook.comТолстоваЕ. М.TolstovaE. M.noemail@neicon.ruМузуровА. Л.MuzurovA. L.noemail@neicon.ruОрловаО. М.OrlovaO. M.noemail@neicon.ruЛупанИ. Н.LupanI. N.noemail@neicon.ruВолянскийА. М.VolyanskyA. M.noemail@neicon.ruАбасееваТ. Ю.AbaseevaT. Y.noemail@neicon.ruПанкратенкоТ. Е.PankratenkoT. E.noemail@neicon.ruГенераловаГ. А.GeneralovaG. A.noemail@neicon.ruСтоляревичЕ. С.StolyarevichE. S.noemail@neicon.ruОльховаЕ. Б.OlkhovaE. B.noemail@neicon.ruФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Минздрава России; ГБУЗ "Детская городская клиническая больница св. Владимира" ДЗМРоссияA.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryRussian FederationФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Минздрава РоссииРоссияA.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryRussian FederationГБУЗ "Детская городская клиническая больница св. Владимира" ДЗМ; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования МЗ РФРоссияChildren's City Clinical Hospital of St. Vladimir; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Минздрава России; ГБУЗ "Детская городская клиническая больница св. Владимира" ДЗМРоссияA.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Children's City Clinical Hospital of St. VladimirRussian FederationФГБОУ ВО Южно-уральский государственный медицинский университет МЗ России; МАУЗ Детская городская клиническая больница №1РоссияSouth Ural State Medical University; Children's City Clinical Hospital № 1Russian FederationГБУЗ Челябинская областная детская клиническая больницаРоссияChelyabinsk Regional Children's HospitalRussian FederationГБУЗ "Детская городская клиническая больница св. Владимира" ДЗМРоссияChildren's City Clinical Hospital of St. VladimirRussian Federation201905082024212250260Copyright © Эмирова Х.М., Толстова Е.М., Музуров А.Л., Орлова О.М., Лупан И.Н., Волянский А.М., Абасеева Т.Ю., Панкратенко Т.Е., Генералова Г.А., Столяревич Е.С., Ольхова Е.Б., 20242024Эмирова Х.М., Толстова Е.М., Музуров А.Л., Орлова О.М., Лупан И.Н., Волянский А.М., Абасеева Т.Ю., Панкратенко Т.Е., Генералова Г.А., Столяревич Е.С., Ольхова Е.Б.Emirova K.M., Tolstova E.M., Muzurov A.L., Orlova O.M., Lupan I.N., Volyansky A.M., Abaseeva T.Y., Pankratenko T.E., Generalova G.A., Stolyarevich E.S., Olkhova E.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/269

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - ультраредкая патология, ассоциированная с неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента, при которой нарушается антикомплементарная защита эндотелия с развитием системной комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии. Неблагоприятный прогноз общей и почечной выживаемости при аГУС без использования комплемент-блокирующих антител (Экулизумаб) очевиден. В этой статье представлено клиническое наблюдение пациентки с аГУС, манифестировавшим в возрасте 1 года 6 месяцев на 4 сутки после ревакцинации аттенуированной оральной вакциной против полиомиелита. Начало болезни характеризовалось развитием микроангиопатического гемолиза, тромбоцитопении, острого почечного повреждения. При генетическом исследовании был идентифицирован гетерозиготный генотип фактора Н (c.3653G>A (p.Cys1218Tyr)) и 2 гетерозиготных генетических варианта (полиморфизмы) в том же гене (c.2016A>G; c.2808G>T). Выявлена мультигенная тромбофилия, представленная гомо- и гетерозиготными генотипами нескольких генов (PAI: 4G/4G; MTHFR: 677 C/T; MTRR: 66 A/G; MTR:2756 A/G; FGB: -455 G/A; ITGA2: 807 Т/Т). Несмотря на достижение гематологической ремиссии тромботической микроангиопатии на фоне плазмотерапии, функция почек не восстановилась. Тяжесть состояния была обусловлена диализ-потребной почечной недостаточностью (анурия), тяжелой артериальной гипертензией, развитием дилатационной кардиомиопатии с признаками недостаточности кровообращения (снижение фракции выброса до 42%). При нефробиопсии выявлен смешанный (гломерулярный и сосудистый) тип поражения, характерный для тромботической микроангиопатии, с вовлечением интерстиция и канальцев. Отсроченное начало терапии Экулизамабом позволило прекратить диализ, проводившийся более 10 месяцев, что до настоящего времени остается самым продолжительным периодом, после которого пациент с аГУС перестал нуждаться в заместительной почечной терапии. Лечение Экулизумабом при уже имеющемся хроническом повреждении почек обеспечило существенное улучшение их функции, поддержание стойкой ремиссии и повышение качества жизни пациентки с аГУС. Раннее начало терапии Экулизумабом у данной пациентки могли бы предотвратить необратимый склероз почек. В связи с подтвержденной генетической мутацией CFH девочка нуждается в пожизненной терапии Экулизумабом, отмена которого может спровоцировать рецидив аГУС, что сопряжено с риском жизнеугрожающих осложнений.

Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) is an ultra-rare disease associated with uncontrolled activation of an alternative pathway of complement. Anti-complementary protection of the endothelium is disturbed by the development of systemic complement-mediated thrombotic microangiopathy. The unfavorable prognosis of overall and renal survival with aHUS without using complement-blocking antibodies (Eculizumab) is obvious. Here we present a clinical case of a patient with aHUS manifested at the age of 18 months (on the 4th day after revaccination with an attenuated oral polio vaccine). The onset of the disease was characterized by the development of microangiopathic hemolysis, thrombocytopenia and acute renal damage. A genetic study identified the heterozygous genotype of factor H (c.3653G>A (p.Cys1218Tyr)) and 2 heterozygous genetic variants (polymorphisms) in the same gene (c.2016A>G; c.2808G>T). Multigenic thrombophilia was also detected. It was represented by homo- and heterozygous genotypes of several genes (PAI: 4G/4G; MTHFR: 677 C/T; MTRR: 66 A/G; MTR: 2756 A/G; FGB: 455 G/A; ITGA2: 807 T/T). Despite the achievement of hematological remission of thrombotic microangiopathy on the background of plasma therapy, kidney function has not recovered. The severity of the condition was caused by dialysis-related renal failure (anuria), severe hypertension, and development of dilated cardiomyopathy with signs of congestive heart failure (reduction in ejection fraction to 42%). Renal biopsy revealed a mixed (glomerular and vascular) type of lesion specific for thrombotic microangiopathy involving interstitial tissue and tubules. The delayed initiation of therapy with Eculizumab allowed us to stop dialysis for more than 10 months. Up to date, this is the longest period after which a patient with aHUS did not require a renal replacement therapy. The treatment with Eculizumab, with the already existing chronic kidney damage, provided a significant improvement in their function, maintaining stable remission and improving the quality of life of the patient with aHUS. Early initiation of Eculizumab therapy in this patient could have prevented irreversible renal sclerosis. Due to the confirmed CFH genetic mutation, the girl needs lifelong therapy with Eculizumab. Its cancellation can provoke aHUS relapse with the risk of life-threatening complications.

атипичный гемолитико-уремический синдромтромботическая микроангиопатияплазмотерапиямутация СFHэкулизумабatypical hemolytic-uremic syndromethrombotic microangiopathyplasma therapymutation CFHeculizumabReferencesCampistol J.M., Arias M., Ariceta G., Blasco M., Espinosa M., Grinyó J.M., et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015. 35 (5): 421-447.Campistol J.M., Arias M., Ariceta G., Blasco M., Espinosa M., Grinyó J.M., et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015. 35 (5): 421-447.Fakhour F., Zuber J., Frémeaux-Bacchi V., Loirat Ch. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017. 390(10095): 681-696.Fakhour F., Zuber J., Frémeaux-Bacchi V., Loirat Ch. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017. 390(10095): 681-696.Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. 5: 1844-1859.Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. 5: 1844-1859.Noris M., Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat. Rev. Nephrol. 2014. 10: 174-180.Noris M., Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat. Rev. Nephrol. 2014. 10: 174-180.Caprioli J., Noris M., Brioschi S., Pianetti G., Castelletti F., Bettinaglio P. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006. 108: 1267-1279.Caprioli J., Noris M., Brioschi S., Pianetti G., Castelletti F., Bettinaglio P. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006. 108: 1267-1279.Legendre C.M., Licht C., Muus P., Greenbaum L.A., Babu S., Bedrosian C. et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2013. 368: 2169-81.Legendre C.M., Licht C., Muus P., Greenbaum L.A., Babu S., Bedrosian C. et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2013. 368: 2169-81.Wong E.K.S., Goodship T.H.J., Kavanagh D. Complement therapy in atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Molecular Immunology. 2013. 56 (3): 199-212.Wong E.K.S., Goodship T.H.J., Kavanagh D. Complement therapy in atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Molecular Immunology. 2013. 56 (3): 199-212.Warwicker P., Goodship T.H., Donne R.L. et al. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 1998. 53: 836-844.Warwicker P., Goodship T.H., Donne R.L. et al. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 1998. 53: 836-844.Westra D., Volokhina E., van der Heijden E., Vos A., Huigen M., Jansen J., et al. Genetic disorders in complement (regulating) genes in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Nephrol. Dial. Transplant. 2010. 25: 2195-2202.Westra D., Volokhina E., van der Heijden E., Vos A., Huigen M., Jansen J., et al. Genetic disorders in complement (regulating) genes in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Nephrol. Dial. Transplant. 2010. 25: 2195-2202.Schmidt C.Q., Herbert A.P., Kavanagh D., Gandy C., Fenton C.J., Blaum B.S., et al. A new map of glycosaminoglycan and C3b binding sites on factor H. J. Immunol. 2008. 181: 2610-2619.Schmidt C.Q., Herbert A.P., Kavanagh D., Gandy C., Fenton C.J., Blaum B.S., et al. A new map of glycosaminoglycan and C3b binding sites on factor H. J. Immunol. 2008. 181: 2610-2619.Bu F., Moga T., Meyer N.C., et al. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2014. 25(1): 55-64.Bu F., Moga T., Meyer N.C., et al. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2014. 25(1): 55-64.Попа А.В., Эмирова Х.М., Козловская Н.Л., Зайцева О.В., Абасеева Т.Ю. Влияние генетической тромбофилии на тяжесть течения гемолитико-уремического синдрома у детей. Клиническая нефрология. 2015. 2(3): 33-40.Попа А.В., Эмирова Х.М., Козловская Н.Л., Зайцева О.В., Абасеева Т.Ю. Влияние генетической тромбофилии на тяжесть течения гемолитико-уремического синдрома у детей. Клиническая нефрология. 2015. 2(3): 33-40.Besbas N., Gulhan B., Karpman D., Topaloglu R., Duzova A., Korkmaz E., Ozaltin F. Neonatal onset atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with eculizumab. Pediatr. Nephrol. 2013. 28: 155-158.Besbas N., Gulhan B., Karpman D., Topaloglu R., Duzova A., Korkmaz E., Ozaltin F. Neonatal onset atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with eculizumab. Pediatr. Nephrol. 2013. 28: 155-158.Lapeyraque A.L., Frémeaux-Bacchi V., Robitaille P. Efficacy of eculizumab in a patient with factor-H-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2011. 26: 621-624.Lapeyraque A.L., Frémeaux-Bacchi V., Robitaille P. Efficacy of eculizumab in a patient with factor-H-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2011. 26: 621-624.Haller W., Milford D.V., Goodship T.H., Sharif K., Mirza D.F., McKiernan P.J. Successful isolated liver transplantation in a child with atypical hemolytic uremic syndrome and a mutation in complement factor H. Am. J. Transplant 2011. 10: 2142-2147.Haller W., Milford D.V., Goodship T.H., Sharif K., Mirza D.F., McKiernan P.J. Successful isolated liver transplantation in a child with atypical hemolytic uremic syndrome and a mutation in complement factor H. Am. J. Transplant 2011. 10: 2142-2147.Legendre C.M., Licht C., Muus P., et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2013. 368: 2169-81.Legendre C.M., Licht C., Muus P., et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2013. 368: 2169-81.Licht C., Greenbaum L.A., Muus P. et al. Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int. 2015. 87: 1061-73.Licht C., Greenbaum L.A., Muus P. et al. Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int. 2015. 87: 1061-73.Кim J.J., Waller S.C., Reid C.J. Eculizumab in atypical haemolytic uraemic syndrome allows cessation of plasma exchange and dialysis. Clin. Kidney J. 2012 (5): 34-6.Кim J.J., Waller S.C., Reid C.J. Eculizumab in atypical haemolytic uraemic syndrome allows cessation of plasma exchange and dialysis. Clin. Kidney J. 2012 (5): 34-6.Povey H., Vundru R., Junglee L. et al. Renal recovery with eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome following prolonged dialysis. Clin. Nephrol. 2014 82(5): 326-31.Povey H., Vundru R., Junglee L. et al. Renal recovery with eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome following prolonged dialysis. Clin. Nephrol. 2014 82(5): 326-31.Greenbaum L.A., Fila M., Tsimaratos M., Ardissino G., Al-Akash S.I., Evans J., Henning P., Lieberman K.V., Maringhini S., Pape L., Rees L, Van De Kar N, Van De Walle J., Ogawa M, Bedrosian C.L., Licht C. Eculizumab inhibits thrombotic microangiopathy and improves renal function in pediatric atypical hemolytic uremic syndrome patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2013. 24: 821A-822A.Greenbaum L.A., Fila M., Tsimaratos M., Ardissino G., Al-Akash S.I., Evans J., Henning P., Lieberman K.V., Maringhini S., Pape L., Rees L, Van De Kar N, Van De Walle J., Ogawa M, Bedrosian C.L., Licht C. Eculizumab inhibits thrombotic microangiopathy and improves renal function in pediatric atypical hemolytic uremic syndrome patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2013. 24: 821A-822A.Fakhouri F., Hourmant M., Campistol Plana J.M., Cataland S.R., Espinosa M., Gaber A.O., Menne J., Minetti E.E., Provot F., Rondeau E., Ruggenenti P.L., Weekers L.E., Ogawa M., Bedrosian C.L., Legendre C.M. Eculizumab inhibits thrombotic microangiopathy,andimproves renal function in adult atypical hemolytic uremic syndrome patients: 1-Year Update. J. Am. Soc. Nephrol. 2014. 25:751A.Fakhouri F., Hourmant M., Campistol Plana J.M., Cataland S.R., Espinosa M., Gaber A.O., Menne J., Minetti E.E., Provot F., Rondeau E., Ruggenenti P.L., Weekers L.E., Ogawa M., Bedrosian C.L., Legendre C.M. Eculizumab inhibits thrombotic microangiopathy,andimproves renal function in adult atypical hemolytic uremic syndrome patients: 1-Year Update. J. Am. Soc. Nephrol. 2014. 25:751A.Sallée M., Daniel L., Piercecchi M.D., Jaubert D., Fremeaux-Bacchi V., Berland Y., Burtey S. Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. Nephrol. Dial. Transplant 2010. 25: 2028-2032.Sallée M., Daniel L., Piercecchi M.D., Jaubert D., Fremeaux-Bacchi V., Berland Y., Burtey S. Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. Nephrol. Dial. Transplant 2010. 25: 2028-2032.Patschan D., Witzke O., Dührsen U., Erbel R., Philipp T., Herget-Rosenthal S. Acute myocardial infarction in thrombotic microangiopathies - clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol. Dial. Transplant 2006. 21: 1549-1554.Patschan D., Witzke O., Dührsen U., Erbel R., Philipp T., Herget-Rosenthal S. Acute myocardial infarction in thrombotic microangiopathies - clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol. Dial. Transplant 2006. 21: 1549-1554.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.