nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное обществоnid-3109Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКлинические аспекты применения кетоконазола с целью снижения дозы циклоспорина А у реципиентов почечного трансплантатаClinical aspects of ketoconazole administration for cyclosporine A dose reduction in kidney transplant recipientsЩербаковаЕ. О.ScherbakovaE. O.noemail@neicon.ruПрокопенкоЕ. И.ProkopenkoE. I.noemail@neicon.ruВатазинА. В.VatazinA. V.noemail@neicon.ruПасовС. А.PasovS. A.noemail@neicon.ruСусловВ. П.SuslovV. P.noemail@neicon.ruОтделение хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. МоскваRussian Federation200327062025518086Copyright © Щербакова Е.О., Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Пасов С.А., Суслов В.П., 20252025Щербакова Е.О., Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Пасов С.А., Суслов В.П.Scherbakova E.O., Prokopenko E.I., Vatazin A.V., Pasov S.A., Suslov V.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/3109

Кетоконазол (Кето) является ингибитором системы цитохрома P-450 и способен снижать дозу циклоспорина A (ЦсА) и стоимость иммуносупрессивного лечения у реципиентов почечного трансплантата. В данном исследовании изучались возможные побочные метаболические эффекты совместного назначения Кето и ЦсА. Группа реципиентов, получавших Кето в дозе 100 мг/сут (n = 23), сравнивалась с контрольной группой больных, не получавших этот препарат (n = 13), в течение 3 лет после трансплантации. Обследование пациентов включало оценку функции ренального трансплантата и печени, состояния костной ткани, концентрацию ЦсА в крови, мониторинг артериального давления и массы тела. Начальная доза ЦсА составляла 3,478 ± 0,102 мг/кг/сут в Кето-группе и 5,500 ± 0,196 мг/кг/сут в группе контроля, p < 0,001. Уменьшение дозы ЦсА достигло 70% через 6 месяцев после трансплантации у больных, принимавших Кето, и только 26% у пациентов, не получавших Кето. Функция трансплантата и частота отторжения были сходными в группах. Сывороточный билирубин, альбумин, АЛТ, ГГТП, холестерин, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, ПТГ и минеральная плотность кости не различались статистически между Кето-группой и контрольной группой. Частота переломов на 1 пациента в год была ниже в группе Кето по сравнению с группой контроля (0,0324 против 0,0379). Кето не оказывал отрицательного влияния на динамику АД и массы тела пациентов. Мы полагаем, что длительное использование Кето в сочетании с ЦсА является экономически эффективным и безопасным для больных.

Ketoconazole (Keto), an inhibitor of the cytochrome P-450 system, can reduce the cyclosporine (CsA) dose and the cost of treatment in renal transplant patients. In this study we evaluated possible metabolic consequences of Keto and CsA coadministration. A group of renal transplant recipients taking 100 mg/day Keto (n = 23) was compared with a control group not receiving Keto (n = 13) during three years aftertransplantation. Evaluation of all patients included graft function, liver function tests, bone status, control of CsA blood concentration, mean arterial pressure (MAP) and body weight (BW) monitoring. The initial CsA dose was 3,478 ± 0,102 mg/kg/day in the Keto group and 5,500 ± 0,196 mg/kg/day in the control, p < 0,001. CsA dose reduction was 70% at 6 months aftertransplantation in patients receiving Keto and only 26% in recipients without Keto. Graft function and frequency of rejection episodes was similar in both group. Serum bilirubin, albumin, ALT, GGTP, cholesterol, calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, PTH and bone mineral density were no different between Keto group and No-Keto group. Fracture rate was lower in the Keto group comparing with control (0,0324 versus 0,0379 patient years). Keto did not influence negatively on MAP and BW changes. We conclude that long-term use of low dose Keto in CsA-treated renal transplant recipients is safe and cost-saving.

трансплантация почкициклоспорин Акетоконазолфункция трансплантатафункция печениАДмасса телафосфорно-кальциевый обменReferencesКаабак М.М., Горяйнов В.А., Агуреева Л.И. и др. Выбор оптимального режима терапии циклоспорином у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после операции. Нефрология и диализ 2001; 1: 57-60.Каабак М.М., Горяйнов В.А., Агуреева Л.И. и др. Выбор оптимального режима терапии циклоспорином у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после операции. Нефрология и диализ 2001; 1: 57-60.Ким И.Г., Томилина Н.А. Опыт конверсии циклоспорина А после аллотрансплантации почки. Трансплантология и искусственные органы 1997; 3: 17-20.Ким И.Г., Томилина Н.А. Опыт конверсии циклоспорина А после аллотрансплантации почки. Трансплантология и искусственные органы 1997; 3: 17-20.Прокопенко Е.И. Трансплантация почки и цитомегаловирусная инфекция (профилактика, диагностика и комплексное лечение): Автореф.. дисс. канд. мед. наук. М., 1998: 20.Прокопенко Е.И. Трансплантация почки и цитомегаловирусная инфекция (профилактика, диагностика и комплексное лечение): Автореф.. дисс. канд. мед. наук. М., 1998: 20.Cтоляревич Е.С., Ильинский И.М., Варшавский В.А., Томилина Н.А. и др. Факторы прогрессирования хронической нефропатии отторжения: клинико-морфологический анализ. Нефрология 1998; 2: 45-51.Cтоляревич Е.С., Ильинский И.М., Варшавский В.А., Томилина Н.А. и др. Факторы прогрессирования хронической нефропатии отторжения: клинико-морфологический анализ. Нефрология 1998; 2: 45-51.Трейвиш В.С., Шойхет И.Н., Анкова Е.В. Комбинация циклоспорина и кетоконазола в схеме иммуносупрессии у больных с пересаженной почкой. Клиническая медицина 1998; 76 (1): 40-42.Трейвиш В.С., Шойхет И.Н., Анкова Е.В. Комбинация циклоспорина и кетоконазола в схеме иммуносупрессии у больных с пересаженной почкой. Клиническая медицина 1998; 76 (1): 40-42.Babarykin D., Adamsone I., Amerika D. et al. Disoders of calcium metabolism at various times after renal transplantation. Ann Transplant 1999; 4 (1): 46-53.Babarykin D., Adamsone I., Amerika D. et al. Disoders of calcium metabolism at various times after renal transplantation. Ann Transplant 1999; 4 (1): 46-53.The Canadian Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation: Analysis at three years. N Engl J Med 1986; 314: 1219-1225.The Canadian Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation: Analysis at three years. N Engl J Med 1986; 314: 1219-1225.Casez J.P., Lippuner K., Horber F.F. et al. Changes in bone mineral density over 18 months following renal transplantation: the respective role of prednisone and parathyroid hormone. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (7): 1318-1326.Casez J.P., Lippuner K., Horber F.F. et al. Changes in bone mineral density over 18 months following renal transplantation: the respective role of prednisone and parathyroid hormone. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (7): 1318-1326.Curtis J.J. Treatment of hypertension in renal allograft patients: Does drug selection make a difference? Kidney Int 1997; 52 (Suppl 63): 75-77.Curtis J.J. Treatment of hypertension in renal allograft patients: Does drug selection make a difference? Kidney Int 1997; 52 (Suppl 63): 75-77.D’Angelo A., Calo L., Giannini S. et al. Parathyroid hormone and bone metabolism in kidney-transplanted patients. Clin. Nephrol. 2000; 53 (4): 19-22.D’Angelo A., Calo L., Giannini S. et al. Parathyroid hormone and bone metabolism in kidney-transplanted patients. Clin. Nephrol. 2000; 53 (4): 19-22.De Sevaux R.G., Hoitsma A.J., Corstens F.H., Wetzels J.F. Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (6): 1608-1614.De Sevaux R.G., Hoitsma A.J., Corstens F.H., Wetzels J.F. Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (6): 1608-1614.First M.R., Shroeder T.J., Michael A. et al. Cyclosporine-ketokonazole interaction. Long-term follow-up and preliminary results of a randomized trial. Transplantion 1993; 55 (5): 1000-1004.First M.R., Shroeder T.J., Michael A. et al. Cyclosporine-ketokonazole interaction. Long-term follow-up and preliminary results of a randomized trial. Transplantion 1993; 55 (5): 1000-1004.First M.R., Shroeder T.J., Alexander J.W. et al. Cyclosporine dose reduction by ketokonazole administration in renal transplant recipients. Transplantation 1991; 51 (2): 365-370.First M.R., Shroeder T.J., Alexander J.W. et al. Cyclosporine dose reduction by ketokonazole administration in renal transplant recipients. Transplantation 1991; 51 (2): 365-370.Giannini S., D’Angelo A., Carraro G. et al. Persistently increased bone turnover and low bone density in long-term survivors to kidney transplantation. Clin Nephrol 2001; 56 (5): 353-363.Giannini S., D’Angelo A., Carraro G. et al. Persistently increased bone turnover and low bone density in long-term survivors to kidney transplantation. Clin Nephrol 2001; 56 (5): 353-363.Glynn A.M., Slaughter R.L., Brass C. et al. Effects of ketokonazole on methylprednisolone pharmacokinetics and cortisol secretion. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 654.Glynn A.M., Slaughter R.L., Brass C. et al. Effects of ketokonazole on methylprednisolone pharmacokinetics and cortisol secretion. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 654.Heaf J., Tvedegaard E., Kanstrup I.L., Fogh-Andersen N. Bone loss after renal transplantation: role of Hyperparathyroidism, acidosis, cyclosporine and systemic disease. Clin Transplant 2000; 14 (5): 457-463.Heaf J., Tvedegaard E., Kanstrup I.L., Fogh-Andersen N. Bone loss after renal transplantation: role of Hyperparathyroidism, acidosis, cyclosporine and systemic disease. Clin Transplant 2000; 14 (5): 457-463.Martin J.E., Daoud A.J., Shroeder T.J., First M.R. The clinical and economic potencial of cyclosporin drug interactions. Pharmacoeconomics 1999; 15 (4): 317-337.Martin J.E., Daoud A.J., Shroeder T.J., First M.R. The clinical and economic potencial of cyclosporin drug interactions. Pharmacoeconomics 1999; 15 (4): 317-337.Maurice M., Pichard L., Daujat M. et al. Effects of imidazole derivates on cytochromes P450 from human hepatocytes in primary culture. FASEB 1992; 6: 752.Maurice M., Pichard L., Daujat M. et al. Effects of imidazole derivates on cytochromes P450 from human hepatocytes in primary culture. FASEB 1992; 6: 752.Monier-Faugere M.C., Mawad H., Qi Q. et al. High prevalence of low bone turnover and occurrence of osteomalacia after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 (6): 1093-1099.Monier-Faugere M.C., Mawad H., Qi Q. et al. High prevalence of low bone turnover and occurrence of osteomalacia after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 (6): 1093-1099.Moore L.W., Alloway R.R., Acchiardo S.R. et al. Clinical observation of metabolic changes occuring in renal transplant recipients receiving ketoconazole. Transplantation 1996; 61 (4): 537-541.Moore L.W., Alloway R.R., Acchiardo S.R. et al. Clinical observation of metabolic changes occuring in renal transplant recipients receiving ketoconazole. Transplantation 1996; 61 (4): 537-541.Opelz G. Collaborative Transplant Study. Newsletter 3 1998: 5.Opelz G. Collaborative Transplant Study. Newsletter 3 1998: 5.Patton P.R., Brunson M.E., Pfaff W.W. et al. A preliminary report of diltiazem and ketoconazole. Their cyclosporine-sparing effect and impact on transplant outcome. Transplantation 1994; 57 (6): 889-892.Patton P.R., Brunson M.E., Pfaff W.W. et al. A preliminary report of diltiazem and ketoconazole. Their cyclosporine-sparing effect and impact on transplant outcome. Transplantation 1994; 57 (6): 889-892.Salaman J.R., Griffin P.J.A., Price K.A. controlled clinical trial of low-dose prednisolone in renal transplantation. Transplant Proc 1982; 14:103.Salaman J.R., Griffin P.J.A., Price K.A. controlled clinical trial of low-dose prednisolone in renal transplantation. Transplant Proc 1982; 14:103.Sobh M.A., Hamdy A.F., El Agroudy A.E. et al. Coadministration of ketoconazole and cyclosporine for kidney transplant recipients: long-term follow-up and study of metabolic consequences. Am J Kidney Dis 2001; 37 (3): 510-517.Sobh M.A., Hamdy A.F., El Agroudy A.E. et al. Coadministration of ketoconazole and cyclosporine for kidney transplant recipients: long-term follow-up and study of metabolic consequences. Am J Kidney Dis 2001; 37 (3): 510-517.Sorenson A.L., Lovdahl M., Hewitt J.M. et al. Effects of ketokonazole on cyclosporine metabolism in renal allograft recipients. Transplant Proc 1994; 26: 2822.Sorenson A.L., Lovdahl M., Hewitt J.M. et al. Effects of ketokonazole on cyclosporine metabolism in renal allograft recipients. Transplant Proc 1994; 26: 2822.Soylemezoglu O., Derici U., Arinsoy T. et al. Changes in Bone Mineral Density, Insulin-Like Growth Factor-1 and Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 in Kidney Transplant Recipients, a longitudinal study. Nephron 2002; 91 (3): 468-473.Soylemezoglu O., Derici U., Arinsoy T. et al. Changes in Bone Mineral Density, Insulin-Like Growth Factor-1 and Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 in Kidney Transplant Recipients, a longitudinal study. Nephron 2002; 91 (3): 468-473.Ulivieri F.M., Piodi L.P., Aroldi A., Cesana B.M. Effect of kidney transplantation on bone mass and body composition in males. Transplantation 2002; 73 (4): 612-615.Ulivieri F.M., Piodi L.P., Aroldi A., Cesana B.M. Effect of kidney transplantation on bone mass and body composition in males. Transplantation 2002; 73 (4): 612-615.Ugur A., Guvener N., Isiklar I. et al. Osteoporosis after renal transplantation: single center experience. Transplantation 2001; 71 (5): 645-649.Ugur A., Guvener N., Isiklar I. et al. Osteoporosis after renal transplantation: single center experience. Transplantation 2001; 71 (5): 645-649.Watanabe T., Gao Z.H., Shinozuka N. et al. Unexpectedly low immunocompetence in transplant patients on ketoconazole. Clin Transplant 1997; 11 (6): 599-603.Watanabe T., Gao Z.H., Shinozuka N. et al. Unexpectedly low immunocompetence in transplant patients on ketoconazole. Clin Transplant 1997; 11 (6): 599-603.Zurcher R.M., Frey B.M., Frey F.J. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1989; 45: 366.Zurcher R.M., Frey B.M., Frey F.J. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1989; 45: 366.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.