nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное общество10.28996/1680-4422-2018-1-41-47nid-321Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГенетические особенности взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом в РоссииThe genetic characteristics of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome in RussiaДемьяноваК. А.DemyanovaK. A.ksedem@gmail.comКозловскаяН. Л.KozlovskayaN. L.noemail@neicon.ruБоброваЛ. А.BobrovaL. A.noemail@neicon.ruКоротчаеваЮ. В.KorotchaevaY. V.noemail@neicon.ruАкаеваМ. И.AkaevaM. I.noemail@neicon.ruШаталовП. А.ShatalovP. A.noemail@neicon.ruКоростинД. О.KorostinD. O.noemail@neicon.ruИльинскийВ. В.IlinskyV. V.noemail@neicon.ruБорисевичД. И.BorisevichD. I.noemail@neicon.ruКрасненкоА. Ю.KrasnenkoA. U.noemail@neicon.ruКафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, ФГАОУ Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФРоссияDepartment of Internal, Occupational Diseases and Pulmonology of the FSAEI I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationНИО "Здоровье-сберегающих технологий", ФГАОУ Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФРоссияResearch department of "health-saving technologies" of the FSAEI I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева, ФГБУ "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" МЗ РФРоссияYu.E. Veltishchev Scientific Research Clinical Institute, FSBEI, N.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОтдел биоинформатической обработки данных, ООО "Генотек"РоссияBioinformatics Data Processing Department, Genotek LtdRussian Federation2018120820242014147Copyright © Демьянова К.А., Козловская Н.Л., Боброва Л.А., Коротчаева Ю.В., Акаева М.И., Шаталов П.А., Коростин Д.О., Ильинский В.В., Борисевич Д.И., Красненко А.Ю., 20242024Демьянова К.А., Козловская Н.Л., Боброва Л.А., Коротчаева Ю.В., Акаева М.И., Шаталов П.А., Коростин Д.О., Ильинский В.В., Борисевич Д.И., Красненко А.Ю.Demyanova K.A., Kozlovskaya N.L., Bobrova L.A., Korotchaeva Y.V., Akaeva M.I., Shatalov P.A., Korostin D.O., Ilinsky V.V., Borisevich D.I., Krasnenko A.U.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/321

Атипичный гемолитико-уремический синдром это редкое жизнеугрожающее заболевание из группы тромботических микроангиопатий, обусловленное патологией системы комплемента, которая в большинстве случаев связана с генетическими нарушениями в кластере генов комплемента. В настоящее время описано большое количество различных вариантов генов системы комплемента, ассоциированных с развитием аГУС, в разных странах. В нашей стране опубликованы данные по генетическим особенностям педиатрических пациентов с аГУС и акушерского аГУС. Генетические изменения системы комплемента у взрослых пациентов с аГУС в России представлены впервые. Цель. Изучить генетический профиль системы комплемента у взрослых пациентов с аГУС. Материалы и методы. В исследование включено 20 пациентов с аГУС: 9 мужчин (45%) и 11 женщин (55%). Всем пациентам проведен молекулярно-генетический анализ (поиск мутаций в клинически значимой части генома человека - экзоме) методом секвенирования лабораторией ООО "Генотек". Проанализированы гены CFH, CFHR1-5, CFB, CFI, DGKE, THBD, MCP, C3, C5, ADAMTS13. Результаты. Генетические варианты системы комплемента, ассоциированные с развитием аГУС, выявлены у 5 пациентов (25%). У двух пациентов выявлено по 1 генетическому варианту, ассоциированному с развитием аГУС, у 2-х - по 2 и у одного пациента - 3 замены. У 3-х пациентов обнаружены разные генетические варианты гена С3. У двух пациенток обнаружены одинаковые изменения в гене CFHR5. У 3-х пациентов выявлены редкие изменения гена ADAMTS-13 клинически-ассоциированные с развитием тромботической тромбоцитопенической пурпуры. У всех 20 пациентов выявлены генетические варианты генов системы комплемента с неопределенным клиническим значением, в том числе и редкие варианты гена С3 у 9 пациентов (45%).

Atypical hemolytic-uremic syndrome is a rare life-threatening disease from the group of thrombotic microangiopathies, caused by the hyperactivation of the complement system. In the most cases it is associated with genetic disorders in the cluster of complement genes. Currently, a large number of different variants of the complement system genes associated with the development of aHUS are described in different countries. In our country, data on the genetic features of pediatric aHUS patients and obstetric aHUS have been published. Genetic changes in the complement system in adult aHUS patients in Russia were not so far presented. Aim: studying the genetic profile of the complement system in adult patients with aHUS. Materials and methods. The study included 20 patients with aHUS: 9 men (45%) and 11 women (55%). All patients underwent molecular-genetic analysis (search for mutations in the clinically significant part of the human genome - exome) by sequencing (Genotek laboratory). Genes CFH, CFHR1-5, CFB, CFI, DGKE, THBD, MCP, C3, С5, ADAMTS13 were analyzed. Results. Genetic variants (mutations) of the complement system associated with aHUS development were detected in 5 patients (25%). Two patients had one mutation, 2 patients - 2 and one patient - 3 mutations. In 3 patients, different genetic variants of the C3 gene were found. Two patients showed the same changes in the CFHR5 gene. In 3 patients, rare changes in the ADAMTS-13 gene, clinically associated with the development of thrombotic thrombocytopenic purpura were found. In all 20 patients, genetic variants of the complement genes with unknown clinical significance were identified, including rare variants of the C3 gene in 9 patients (45%).

атипичный гемолитико-уремический синдромтромботическая микроангиопатиягенетические варианты системы комплементаatypical hemolytic-uremic syndromethrombotic microangiopathygenetic variants of the complement systemReferencesКоротчаева Ю.В., Козловская Н.Л., Демьянова К.А. и др. Генетические аспекты акушерского гемолитико-уремического синдрома. Клиническая нефрология. 2017; (1): 12-17.Коротчаева Ю.В., Козловская Н.Л., Демьянова К.А. и др. Генетические аспекты акушерского гемолитико-уремического синдрома. Клиническая нефрология. 2017; (1): 12-17.Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико- уремический синдром. Нефрология. 2012; т. 16, №2: 16-48.Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико- уремический синдром. Нефрология. 2012; т. 16, №2: 16-48.Цыгин А.Н., Мазо А.М., Ананьин П.В. и др. Клиническая и генетическая характеристика российских детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Педиатрия. 2017; № 2 (96): 65-73.Цыгин А.Н., Мазо А.М., Ананьин П.В. и др. Клиническая и генетическая характеристика российских детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Педиатрия. 2017; № 2 (96): 65-73.Adzhubei I.A., Schmidt S, Peshkin L et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nature methods. 2010; № 4 (7): 248-249.Adzhubei I.A., Schmidt S, Peshkin L et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nature methods. 2010; № 4 (7): 248-249.Caprioli J., Castelletti F., Bucchioni S. et al. Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. Human Molecular Genetics. 2003; № 24 (12): 3385-3395.Caprioli J., Castelletti F., Bucchioni S. et al. Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. Human Molecular Genetics. 2003; № 24 (12): 3385-3395.Cingolani D., Platts P, Wang A. et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3. Fly. 2012; № 2 (6): 80-92.Cingolani D., Platts P, Wang A. et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3. Fly. 2012; № 2 (6): 80-92.Dunnen J.T. den, Dalgleish R., Maglott D.R et al. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Human Mutation. 2016. № 6 (37): 564-569.Dunnen J.T. den, Dalgleish R., Maglott D.R et al. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Human Mutation. 2016. № 6 (37): 564-569.Esparza-Gordillo J., Goicoechea de Jorge E., Buil A. et al. Predisposition to atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of different susceptibility alleles in the regulators of complement activation gene cluster in 1q32. Human Molecular Genetics. 2005; № 5 (14): 703-712.Esparza-Gordillo J., Goicoechea de Jorge E., Buil A. et al. Predisposition to atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of different susceptibility alleles in the regulators of complement activation gene cluster in 1q32. Human Molecular Genetics. 2005; № 5 (14): 703-712.Mieke D., Noris M., Astrid D.V. et al. Thrombomodulin Mutations in Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. New England Journal of Medicine. 2009; № 4 (361): 345-357.Mieke D., Noris M., Astrid D.V. et al. Thrombomodulin Mutations in Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. New England Journal of Medicine. 2009; № 4 (361): 345-357.Ng P.C., Henikoff S. SIFT: Predicting amino acid changes that affect protein function. Nucleic acids research. 2003; № 13 (31): 3812-3814.Ng P.C., Henikoff S. SIFT: Predicting amino acid changes that affect protein function. Nucleic acids research. 2003; № 13 (31): 3812-3814.Noris M., Caprioli J., Bresin E. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2010; № 10 (5): 1844-1859.Noris M., Caprioli J., Bresin E. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2010; № 10 (5): 1844-1859.Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; (361): 1676-1687.Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; (361): 1676-1687.Rodriguez de Cordoba S., Hidalgo M., Pinto S. et al. Genetics of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost. 2014; (40): 422-30.Rodriguez de Cordoba S., Hidalgo M., Pinto S. et al. Genetics of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost. 2014; (40): 422-30.Sue R., Nazneen A., Bale S. et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; № 5 (17): 405-23.Sue R., Nazneen A., Bale S. et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; № 5 (17): 405-23.Talevich B., Shain E., Botton A.H. et al. CNVkit: genome-wide copy number detection and visualization from targeted DNA sequencing. PLoS computational biology. 2016; № 4 (12): e1004873.Talevich B., Shain E., Botton A.H. et al. CNVkit: genome-wide copy number detection and visualization from targeted DNA sequencing. PLoS computational biology. 2016; № 4 (12): e1004873.Zhang T. Lu J., Liang Sh. et al. Comprehensive analysis of complement genes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. American Journal of Nephrology. 2016; № 3 (43): 160-169.Zhang T. Lu J., Liang Sh. et al. Comprehensive analysis of complement genes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. American Journal of Nephrology. 2016; № 3 (43): 160-169.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.