nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное обществоnid-454Research ArticleШКОЛА НЕФРОЛОГАEDUCATIONAL MATERIALSПлацентарные факторы ангиогенеза и дифференциальная диагностика при массивной протеинурии у беременных. Клиническое наблюдение и обзор литературыPlacental angiogenesis factors and differential diagnosis of severe proteinuria during pregnancy. Case report and reviewБеспаловаА. В.BespalovaA. V.nickname-anna@mail.ruКозловскаяН. Л.KozlovskayaN. L.noemail@neicon.ruКоротчаеваЮ. В.KorotchaevaU. V.noemail@neicon.ruБондаренкоТ. В.BondarenkoT. V.noemail@neicon.ruГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы “Городская клиническая больница имени А.К. Ерамишанцева” Департамента Здравоохранения города Москвы (ГБУЗ “ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ”)РоссияA.K. Eramishancev Moscow City HospitalRussian FederationФедеральное бюджетное образовательное учреждение профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation201619082024184431439Copyright © Беспалова А.В., Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В., Бондаренко Т.В., 20242024Беспалова А.В., Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В., Бондаренко Т.В.Bespalova A.V., Kozlovskaya N.L., Korotchaeva U.V., Bondarenko T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/454

Массивная протеинурия, впервые возникшая или нарастающая во время беременности, может быть связана как с обострением гломерулярных болезней (в первую очередь, хронического гломерулонефрита), так и с развитием преэклампсии (ПЭ), разграничение которых до недавнего времени было затруднено. В статье на конкретном клиническом примере обсуждаются важные аспекты дифференциальной диагностики двух этих видов патологии у беременных пациенток на основании определения уровня высокочувствительных специфических маркеров ПЭ: ангиогенных факторов - сосудистого эндотелиального (VEGF) и плацентарного факторов роста (PlGF) и их антагониста - растворимой FMS-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1). Подчеркивается, что исследование баланса плацентарных факторов роста и их рецепторов представляет собой не только современный доступный и неинвазивный метод ранней диагностики преэклампсии, но и обеспечивает надежный инструмент разграничения первичной почечной и акушерской патологии в случаях нарастающей во время беременности протеинурии, что позволит скорректировать тактику ведения беременности у пациенток с заболеваниями почек. Предлагается включить исследование баланса ангиогенных факторов в перечень обязательных методов обследования беременных женщин с патологией почек, начиная со II триместра гестации.

Severe proteinuria that develops or increases during pregnancy may be a symptom of both glomerular diseases (in particular, glomerulonephritis) or preeclampsia (PE). The differential diagnostics was difficult until recently. In the article we use a real clinical case to discuss important aspects of the differential diagnosis between these two types of pathology during pregnancy by determining levels of angiogenic factors - vascular endothelial growth factor (VEGF), placental growth factor (PlGF) and their antagonist - soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1). The determination of the balance of placental growth factors and their receptors is not only a modern, non-invasive not expensive method of early diagnosis of preeclampsia. It is also a reliable method of the discrimination between primary renal diseases and obstetric pathology in patients with increasing proteinuria during pregnancy, which will determine the management of pregnancy in patients with renal diseases. It is proposed to include the determining the balance of angiogenic and antiangiogenic factors to the list of mandatory methods for screening of pregnant women with renal diseases since the second trimester.

беременностьпреэклампсиягломерулярный эндотелиозподоцитопатияангиогенные и антиангиогенные факторы роставаскулоэндотелиальный фактор роста (VEGF)плацентарный фактор роста (PlGF)растворимая FMS-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1)preeclampsiaglomerular endotheliosispodocyte injuryаngiogenic and antiangiogenic factorsvascular endothelial growth factor (VEGF)placental growth factor (PlGF)soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1)ReferencesБурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин. Проблемы репродукции. 1999. 5: 6-13.Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин. Проблемы репродукции. 1999. 5: 6-13.Волкова Е.В., Копылова Ю.В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности. Акушерство, гинекология, репродукция. 2013. 7(2): 29-33.Волкова Е.В., Копылова Ю.В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности. Акушерство, гинекология, репродукция. 2013. 7(2): 29-33.Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Логинова Н.С. и соавт. Плацентарный фактор роста и fms-подобная тирозинкиназа-1 как маркеры преэклампсии в динамике беременности. Клиническая лабораторная диагностика. 2013. 8: 14-17.Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Логинова Н.С. и соавт. Плацентарный фактор роста и fms-подобная тирозинкиназа-1 как маркеры преэклампсии в динамике беременности. Клиническая лабораторная диагностика. 2013. 8: 14-17.Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В. и соавт. Влияние дисбаланса плацентарных факторов ангиогенеза на клинические проявления «ранней» и «своевременной» преэклампсии. Нефрология и диализ. 2013. 15(3): 206-215.Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В. и соавт. Влияние дисбаланса плацентарных факторов ангиогенеза на клинические проявления «ранней» и «своевременной» преэклампсии. Нефрология и диализ. 2013. 15(3): 206-215.Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов. Акушерство и гинекология. 2010. 6: 10-15.Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов. Акушерство и гинекология. 2010. 6: 10-15.Рогов В.А., Зозуля О.В., Тареева И.Е. и соавт. Значение динамики протеинурии и артериального давления для выявления позднего токсикоза у беременных хроническими заболеваниями почек и гипертонической болезнью. Терапевт. архив. 1995. 67(5): 24-27.Рогов В.А., Зозуля О.В., Тареева И.Е. и соавт. Значение динамики протеинурии и артериального давления для выявления позднего токсикоза у беременных хроническими заболеваниями почек и гипертонической болезнью. Терапевт. архив. 1995. 67(5): 24-27.Сидорова И.С., Милованов А.П., Боровкова Е.И., Солоницын А.Н. Иммуногистохимическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов в плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэклампсией. Архив патологии. 2008. 1: 12-15.Сидорова И.С., Милованов А.П., Боровкова Е.И., Солоницын А.Н. Иммуногистохимическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов в плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэклампсией. Архив патологии. 2008. 1: 12-15.Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты. Журнал акушерства и женских болезней. 2007. 3: 129-133.Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты. Журнал акушерства и женских болезней. 2007. 3: 129-133.Baumwell A., Karumanchi S.A. Preeclampsia: clinical manifestation and molecular mechanisms. Nephron. Clin. Pract. 2007. 106: 72-81.Baumwell A., Karumanchi S.A. Preeclampsia: clinical manifestation and molecular mechanisms. Nephron. Clin. Pract. 2007. 106: 72-81.Boll´ee G., Patey N., Cazajous G. et al. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib. Nephrology Dialysis Transplantation. 2009. 24(2): 682-685.Boll´ee G., Patey N., Cazajous G. et al. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib. Nephrology Dialysis Transplantation. 2009. 24(2): 682-685.Burton G.I., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009. 138(6): 895-902.Burton G.I., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009. 138(6): 895-902.Chandiramani M., Waugh J., Shennan A. Management of hypertension and preeclampsia in pregnancy. Trends Urol Gynaecol Sex Health. 2007. 12: 23-28.Chandiramani M., Waugh J., Shennan A. Management of hypertension and preeclampsia in pregnancy. Trends Urol Gynaecol Sex Health. 2007. 12: 23-28.Costero O., Picazo L.M., Zamora P. et al. Inhibition of tyrosine kinases by sunitinib, associated with focal segmental glomerulosclerosis lesion in addition to thrombotic microangiopathy. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010. 25(3): 1001-1003.Costero O., Picazo L.M., Zamora P. et al. Inhibition of tyrosine kinases by sunitinib, associated with focal segmental glomerulosclerosis lesion in addition to thrombotic microangiopathy. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010. 25(3): 1001-1003.Crispi F., Llurba E., Domínguez C. et al. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early-versus late-onset preeclampsia and intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008. 31: 301-309.Crispi F., Llurba E., Domínguez C. et al. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early-versus late-onset preeclampsia and intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008. 31: 301-309.De Vivo A., Baviera G., Giordano D. et al. Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting preeclampsia. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2008. 87(8): 837-842De Vivo A., Baviera G., Giordano D. et al. Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting preeclampsia. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2008. 87(8): 837-842Del Rio M., Martinez J.M., Bennasar M.et al. Prenatal diagnosis of a right ventricular diverticulum complicated by pericardial effusion in the first trimester. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2005. 25: 409-411.Del Rio M., Martinez J.M., Bennasar M.et al. Prenatal diagnosis of a right ventricular diverticulum complicated by pericardial effusion in the first trimester. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2005. 25: 409-411.Eremina V., Jefferson A., Kowalewska J. et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N. Engl. J. Med. 2008. 358: 1129-1139.Eremina V., Jefferson A., Kowalewska J. et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N. Engl. J. Med. 2008. 358: 1129-1139.Espinoza J., Romero R., Nien J.K. et al. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor. Am J Obstet Gynecol. 2007. 196: 326.e1-13.Espinoza J., Romero R., Nien J.K. et al. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor. Am J Obstet Gynecol. 2007. 196: 326.e1-13.Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of placental development and fetal growth. Journal of Endocrinology. 2010. 207: 1-16.Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of placental development and fetal growth. Journal of Endocrinology. 2010. 207: 1-16.Garovic V., Wagner S., Petrovic L. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia. Nephrology Dialysis Transplantation 2007. 22: 1136-1143.Garovic V., Wagner S., Petrovic L. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia. Nephrology Dialysis Transplantation 2007. 22: 1136-1143.Henao D., Saleem M.A., Cadavid A.P. Glomerular disturbances in preeclampsia: disruption between glomerular endothelium and podocyte symbiosis. Hypertens. Pregnancy. 2009. 1: 1-11.Henao D., Saleem M.A., Cadavid A.P. Glomerular disturbances in preeclampsia: disruption between glomerular endothelium and podocyte symbiosis. Hypertens. Pregnancy. 2009. 1: 1-11.Hoffmann P., Saoudi Y., Benharouga M. et al. Role of EG-VEGF in human placentation: Physiological and pathological implications. J. Cell. Mol. Med. 2009 Aug. 13(8B): 2224-2235.Hoffmann P., Saoudi Y., Benharouga M. et al. Role of EG-VEGF in human placentation: Physiological and pathological implications. J. Cell. Mol. Med. 2009 Aug. 13(8B): 2224-2235.James P.R., Nelson-Piercy C. Management of hypertension before, during and after pregnancy. Heart. 2004. 90: 1499-1504.James P.R., Nelson-Piercy C. Management of hypertension before, during and after pregnancy. Heart. 2004. 90: 1499-1504.Karumanchi S.A., Maynard S.E., Stillman I.E. et al. Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Intern. 2005. 67: 2101-2113.Karumanchi S.A., Maynard S.E., Stillman I.E. et al. Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Intern. 2005. 67: 2101-2113.Levine R., Maynard S., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004. 350: 672-683.Levine R., Maynard S., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004. 350: 672-683.Maglione D., Guerriero V., Viglietto G. et al. Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placental growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14. Oncogene. 1993. 8: 925-931.Maglione D., Guerriero V., Viglietto G. et al. Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placental growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14. Oncogene. 1993. 8: 925-931.Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J. et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest. 2003. 111: 649-658.Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J. et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest. 2003. 111: 649-658.Moore Simas T.A., Crawford S.L., Solitro M.J. et al. Angiogenic-factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women. Am J Obstet Gynecol. 2007. 197: 244.e1-244.e8.Moore Simas T.A., Crawford S.L., Solitro M.J. et al. Angiogenic-factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women. Am J Obstet Gynecol. 2007. 197: 244.e1-244.e8.Muller-Deile J., Schiffer M. Renal involvement in preeclampsia: similarities to VEGF ablation therapy. J. of Pregnancy. 2011(2011): 6 pages. Article ID 176973.Muller-Deile J., Schiffer M. Renal involvement in preeclampsia: similarities to VEGF ablation therapy. J. of Pregnancy. 2011(2011): 6 pages. Article ID 176973.Munkhaugen J., Vikse B.E. New aspects of pre-eclampsia: lessons for the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2009 doi:10.1093/ndt/gfp341Munkhaugen J., Vikse B.E. New aspects of pre-eclampsia: lessons for the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2009 doi:10.1093/ndt/gfp341Ohkuchi A., Hirashima C., Matsubara S. et al. Alterations in placental growth factor levels before and after the onset of preeclampsia are more pronounced in women with early onset severe preeclampsia. Hypertens Res. 2007. 30: 151-159.Ohkuchi A., Hirashima C., Matsubara S. et al. Alterations in placental growth factor levels before and after the onset of preeclampsia are more pronounced in women with early onset severe preeclampsia. Hypertens Res. 2007. 30: 151-159.Ostendorf T., Kunter U., Eitner F. et al. VEGF mediates glomerular endothelial repair. Journal of Clinical Investigation. 1999. 104(7): 913-923.Ostendorf T., Kunter U., Eitner F. et al. VEGF mediates glomerular endothelial repair. Journal of Clinical Investigation. 1999. 104(7): 913-923.Patel T.V., Morgan J.A., Demetri G.D. et al. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. Journal of the National Cancer Institute. 2008. 100(4): 282-284.Patel T.V., Morgan J.A., Demetri G.D. et al. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. Journal of the National Cancer Institute. 2008. 100(4): 282-284.Plaisier M., Dennert I., Rost E. et al. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions. Hum. Reprod. 2009 Jan. 24(1): 185-197.Plaisier M., Dennert I., Rost E. et al. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions. Hum. Reprod. 2009 Jan. 24(1): 185-197.Polliotti B.M., Fry A.G., Saller D.N. et al. Second trimester maternal serum placental growth factor and vascular endothelial growth factor for predicting severe, early-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2003. 101: 1266-1274.Polliotti B.M., Fry A.G., Saller D.N. et al. Second trimester maternal serum placental growth factor and vascular endothelial growth factor for predicting severe, early-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2003. 101: 1266-1274.Redman C.W., Sargent I.I. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005. 308: 1592-4.Redman C.W., Sargent I.I. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005. 308: 1592-4.Roberts J.M., Cooper D.V. Pathogenesis and genetics of preeclampsia. Lancet. 2001. 357: 53-56.Roberts J.M., Cooper D.V. Pathogenesis and genetics of preeclampsia. Lancet. 2001. 357: 53-56.Rolfo A., Attini R., Nuzzo A.M. et al. Chronic kidney disease may be differentially diagnosed from preeclampsia by serum biomarkers. Kidney International. 2012. doi:10.1038/ki.2012.348.Rolfo A., Attini R., Nuzzo A.M. et al. Chronic kidney disease may be differentially diagnosed from preeclampsia by serum biomarkers. Kidney International. 2012. doi:10.1038/ki.2012.348.Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. 18: 2281-2284.Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. 18: 2281-2284.Sugimoto H., Hamanog Y., Charytan D. et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. Journal of Biological Chemistry. 2003. 278(15): 12605-12608.Sugimoto H., Hamanog Y., Charytan D. et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. Journal of Biological Chemistry. 2003. 278(15): 12605-12608.Taylor R.N., Grimwood J., Taylor R.S. et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2003. 188: 177-182.Taylor R.N., Grimwood J., Taylor R.S. et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2003. 188: 177-182.Verlohren S., Galindo A., Schlembach D. et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PlGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2010. 202: 161-173.Verlohren S., Galindo A., Schlembach D. et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PlGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2010. 202: 161-173.Wilson H., Wiegand S.J., Rudge J.S., Fraser H.M. Prevention of thecal angiogenesis, antral follicular growth, and ovulation in the primate by treatment with vascular endothelial growth factor Trap R1R2. Endocrinology. 2002. 143: 2797-2807.Wilson H., Wiegand S.J., Rudge J.S., Fraser H.M. Prevention of thecal angiogenesis, antral follicular growth, and ovulation in the primate by treatment with vascular endothelial growth factor Trap R1R2. Endocrinology. 2002. 143: 2797-2807.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.