nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное общество10.28996/2618-9801-2022-1-62-71nid-57Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESФенотипическая гетерогенность синдрома БарттераPhenotypical heterogeneity of Bartter syndromeВашуринаТ. В.VashurinaT. V.tvv-09@mail.ruЗробокО. И.ZrobokO. I.noemail@neicon.ruАнаньинП. В.AnaninP. V.noemail@neicon.ruПушковА. А.PushkovA. A.noemail@neicon.ruМиловановаА. М.KomarovaO. V.noemail@neicon.ruКомароваО. В.TimofeevaA. G.noemail@neicon.ruТимофееваА. Г.MilovanovaA. M.noemail@neicon.ruДмитриенкоС. В.DmitrienkoS. V.noemail@neicon.ruРяпосоваА. Б.RyaposovaA. B.noemail@neicon.ruАгаронянА. Г.AharonyanH. G.noemail@neicon.ruСавостьяновК. В.SavostyanovK. V.noemail@neicon.ruФисенкоА. П.FisenkoA. P.noemail@neicon.ruЦыгинА. Н.TsyginA. N.noemail@neicon.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства Здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Autonomous Institution ”National Medical Research Center for Children’s Health” of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2022210620242416271Copyright © Вашурина Т.В., Зробок О.И., Ананьин П.В., Пушков А.А., Милованова А.М., Комарова О.В., Тимофеева А.Г., Дмитриенко С.В., Ряпосова А.Б., Агаронян А.Г., Савостьянов К.В., Фисенко А.П., Цыгин А.Н., 20242024Вашурина Т.В., Зробок О.И., Ананьин П.В., Пушков А.А., Милованова А.М., Комарова О.В., Тимофеева А.Г., Дмитриенко С.В., Ряпосова А.Б., Агаронян А.Г., Савостьянов К.В., Фисенко А.П., Цыгин А.Н.Vashurina T.V., Zrobok O.I., Ananin P.V., Pushkov A.A., Komarova O.V., Timofeeva A.G., Milovanova A.M., Dmitrienko S.V., Ryaposova A.B., Aharonyan H.G., Savostyanov K.V., Fisenko A.P., Tsygin A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/57

Обоснование: синдром Барттера (гипокалиемический гипохлоремический метаболический алкалоз), является крайне редкой аутосомно-рецессивной сольтеряющей тубулопатией, обусловленной дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле и дистальных извитых канальцах. В последнее время стало очевидным, что клиническая классификация синдрома Барттера не всегда соответствует клиническим симптомам, связанным с его генспецифическим типом. Так, наиболее распространенный 3 генетический тип выявляет фенотипическое разнообразие с клиническим течением не только классического, но и антенатального/неонатального синдрома Барттера или Гительман-подобного синдрома. Цель исследования: изучить фенотипическую и генотипическую изменчивость синдрома Барттера, а также взаимосвязь фенотипа и генотипа болезни с эффективностью терапии и исходами у детей. Материалы и методы: группу пациентов составили 7 детей (медиана возраста дебюта болезни 0,1 года, медиана постановки диагноза 3,0 года) от неродственных браков с клинически установленным синдромом Барттера. Артериальная гипертензия и снижение слуха отсутствовали у всех пациентов, вошедших в исследование. Результаты: путем молекулярно-генетического анализа у 5 (72%) из 7 пациентов был диагностирован синдром Барттера, тип 3 (причинные варианты в гене CLCNKB), у 1 (14%) - тип 2 (причинные варианты в гене KCNJ1), ещё у 1 ребенка исследование не завершено. Синдром Барттера, тип 3 был представлен у 3 (60%) из 5 детей - классическим, у 2 (40%) из 5 - антенатальным вариантом. Связи между типом мутации и фенотипом в группе пациентов с 3 генетическим типом не установлено, возможно, вследствие её малочисленности. Два пациента с 3 типом синдрома Барттера и миссенс-мутациями в гене CLCNKB показали прогрессию до хронической болезни почек 4 стадии спустя 6 лет и 15,5 лет от дебюта болезни. Постоянную терапию индометацином получали 3 ребенка, калия хлоридом - 7 пациентов. У всех детей достигнута стойкая компенсация водно-электролитных нарушений, кислотно-щелочного баланса. Заключение: синдром Барттера 3 типа, представленный мутациями в гене CLCNKB, является превалирующим генетическим типом и выявляет большую фенотипическую гетерогенность, которая обосновывает необходимость молекулярно-генетического исследования пациентов, в том числе с уже подтвержденным клиническим диагнозом.

Background: Bartter's syndrome (hypokalemic hypochloremic metabolic alkalosis) is a very rare autosomal recessive salt-losing tubulopathy caused by a defect in sodium and chloride reabsorption in the thick ascending limb of Henle's loop and distal convoluted tubules. Recently, it has become apparent that the clinical classification of Bartter's syndrome does not always match to the clinical symptoms associated with its gene-specific type. So, the most common genetic type 3 reveals phenotypic variety with a clinical course of not only classical, but also antenatal / neonatal Bartter's syndrome or Gitelman-like syndrome. The aim of our study was to investigate the phenotypic and genotypic variability of Bartter's syndrome, as well as the relationship of the phenotype and genotype with the efficacy of therapy and outcomes in children. Materials and methods: the group of 7 children (median age of disease onset 0.1 years, median diagnosis 3.0 years) from unrelated marriages with clinically established Bartter syndrome. Arterial hypertension and hearing loss were absent in all patients included in the study. Results: 5 (72%) of 7 patients were diagnosed with Bartter syndrome type 3 (causative variants in the CLCNKB gene) using molecular genetic analysis, 1 (14%) - type 2 (causative variants in the KCNJ1 gene), and for one child a study not completed. Correlations between the type of mutations and the phenotype were not revealed in the group of patients with genetic type 3, possibly due to a small number of patients. Two patients with type 3 Bartter's syndrome and missense mutations in the CLCNKB gene showed progression to stage 4 chronic kidney disease, 6 years later and 15.5 years after the onset of the disease. Continuous therapy with indomethacin was received by 3 children, potassium chloride - 7 patients. All children achieved stable compensation of water-electrolyte disturbances, acid-base balance. Conclusion: Bartter's syndrome type 3, represented by mutations in the CLCNKB gene, is the prevailing genetic variant and reveals a great phenotypic heterogeneity, which confirm the need for molecular genetic study of patients, including those with an already confirmed clinical diagnosis.

cиндром Барттера тип 3cиндром Барттера тип 2ген CLCNKBген KCNJ1нестероидные противовоспалительные агентыдетиBartter syndrome type 3Bartter syndrome type 2CLCNKB geneKCNJ1 genenon-steroidal anti-inflammatory drugschildrenReferencesSeyberth H.W. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4(10): 560-567. doi: 10.1038/ncpneph0912.Seyberth H.W. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4(10): 560-567. doi: 10.1038/ncpneph0912.Walsh P.R., Tse Y., Ashton E. et al. Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes. Clin. Kidney J. 2018; 11(3): 302-309. doi: 10.1093/ckj/sfx118.Walsh P.R., Tse Y., Ashton E. et al. Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes. Clin. Kidney J. 2018; 11(3): 302-309. doi: 10.1093/ckj/sfx118.Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М: Литтерра, 2010. 400 c.Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М: Литтерра, 2010. 400 c.Seyberth H.W., Weber S., Komhoff M. Bartter 's and Gitelman 's syndrome. Curr. Opin. Pediatr. 2017; 29(2): 179-186. doi: 10.1097/MOP.0000000000000447.Seyberth H.W., Weber S., Komhoff M. Bartter 's and Gitelman 's syndrome. Curr. Opin. Pediatr. 2017; 29(2): 179-186. doi: 10.1097/MOP.0000000000000447.Besouw M.T.P., Kleta R., Bockenhauer D. Bartter and Gitelman syndromes: Questions of class. Pediatric Nephrology. 2020; 35 (3): 1815-1824. doi: 10.1007/s00467-019-04371-y.Besouw M.T.P., Kleta R., Bockenhauer D. Bartter and Gitelman syndromes: Questions of class. Pediatric Nephrology. 2020; 35 (3): 1815-1824. doi: 10.1007/s00467-019-04371-y.Nozu K., Yamamura T., Horinouchi T. et al. Inherited salt-losing tubulopathy: An old condition but a new category of tubulopathy. Pediatrics International. 2020; 62(4): 428-437. doi: 10.1111/ped.14089.Nozu K., Yamamura T., Horinouchi T. et al. Inherited salt-losing tubulopathy: An old condition but a new category of tubulopathy. Pediatrics International. 2020; 62(4): 428-437. doi: 10.1111/ped.14089.Seys E., Andrini O., Keck M. et al. Clinical and Genetic Spectrum of Bartter Syndrome Type 3. J. Am. Soc. Nephrol. 2017; 28(8): 2540-2552. doi: 10.1681/ASN.2016101057.Seys E., Andrini O., Keck M. et al. Clinical and Genetic Spectrum of Bartter Syndrome Type 3. J. Am. Soc. Nephrol. 2017; 28(8): 2540-2552. doi: 10.1681/ASN.2016101057.Estevez R., Boettger T., Stein V. et al. Barttin is a Cl-channel beta-subunit crucial for renal Cl- reabsorption and inner ear K+ secretion. Nature. 2001; 414(6863): 558-561. doi: 10.1038/35107099.Estevez R., Boettger T., Stein V. et al. Barttin is a Cl-channel beta-subunit crucial for renal Cl- reabsorption and inner ear K+ secretion. Nature. 2001; 414(6863): 558-561. doi: 10.1038/35107099.Nozu K., Inagaki T., Fu X.J. et al. Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness. J. Med. Genet. 2008; 45(3): 182-186. doi: 10.1136/jmg.2007.052944.Nozu K., Inagaki T., Fu X.J. et al. Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness. J. Med. Genet. 2008; 45(3): 182-186. doi: 10.1136/jmg.2007.052944.Schlingmann K.P, Konrad M., Jeck N. et al. Salt wasting and deafness resulting from mutations in two chloride channels. N. Engl. J. Med. 2004; 350(13): 1314-9. doi: 10.1056/NEJMoa032843.Schlingmann K.P, Konrad M., Jeck N. et al. Salt wasting and deafness resulting from mutations in two chloride channels. N. Engl. J. Med. 2004; 350(13): 1314-9. doi: 10.1056/NEJMoa032843.Rickheit G., Maier H., Strenzke N. et al. Endocochlear potential depends on Cl- channels: mechanism underlying deafness in Bartter syndrome IV. EMBO J. 2008; 27(21): 2907-2917. doi: 10.1038/emboj.2008.203.Rickheit G., Maier H., Strenzke N. et al. Endocochlear potential depends on Cl- channels: mechanism underlying deafness in Bartter syndrome IV. EMBO J. 2008; 27(21): 2907-2917. doi: 10.1038/emboj.2008.203.Laghmani K., Beck B.B., Yang S.S. et al. Polyhydramnios, transient antenatal Bartter's syndrome, and MAGED2 mutations. N. Engl. J. Med. 2016; 374(19): 1853-1863. doi: 10.1056/NEJMoa1507629.Laghmani K., Beck B.B., Yang S.S. et al. Polyhydramnios, transient antenatal Bartter's syndrome, and MAGED2 mutations. N. Engl. J. Med. 2016; 374(19): 1853-1863. doi: 10.1056/NEJMoa1507629.Legrand A., Treard C., Roncelin I. et al. Prevalence of novel MAGED2 mutations in antenatal Bartter syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018; 13(2): 242-250. doi: 10.2215/CJN.05670517.Legrand A., Treard C., Roncelin I. et al. Prevalence of novel MAGED2 mutations in antenatal Bartter syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018; 13(2): 242-250. doi: 10.2215/CJN.05670517.Pressler C.A., Heinzinger J., Jeck N. et al. Late-onset manifestation of antenatal Bartter syndrome as a result of residual function of the mutated renal Na+-K+-2Cl- cotransporter. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(8): 2136-2142. doi: 10.1681/ASN.2005101071.Pressler C.A., Heinzinger J., Jeck N. et al. Late-onset manifestation of antenatal Bartter syndrome as a result of residual function of the mutated renal Na+-K+-2Cl- cotransporter. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(8): 2136-2142. doi: 10.1681/ASN.2005101071.Yamazaki H., Nozu K., Narita I. et al. Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(2): 415-418. doi: 10.1007/s00467-008-0999-3.Yamazaki H., Nozu K., Narita I. et al. Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(2): 415-418. doi: 10.1007/s00467-008-0999-3.Gollasch B., Anistan Y.M., Canaan-Kuhl S. et al. Late onset Bartter syndrome type II. Clin. Kidney J. 2017; 10(5): 594-599. doi: 10.1093/ckj/sfx033.Gollasch B., Anistan Y.M., Canaan-Kuhl S. et al. Late onset Bartter syndrome type II. Clin. Kidney J. 2017; 10(5): 594-599. doi: 10.1093/ckj/sfx033.Sharma A., Linshaw M.A. A novel compound heterozygous ROMK mutation presenting as late onset Bartter syndrome associated with nephrocalcinosis and elevated 1,25(OH)(2) vitamin D levels. Clin. Exp. Nephrol. 2011; 15(4): 572-576. doi: 10.1007/s10157-011-0431-3.Sharma A., Linshaw M.A. A novel compound heterozygous ROMK mutation presenting as late onset Bartter syndrome associated with nephrocalcinosis and elevated 1,25(OH)(2) vitamin D levels. Clin. Exp. Nephrol. 2011; 15(4): 572-576. doi: 10.1007/s10157-011-0431-3.Andrini O., Keck M., L’Hoste S. et al. CLCNKB mutations causing mild Bartter syndrome profoundly alter the pH and Ca2+ dependence of ClC-Kb channels. Pflugers Arch. 2014; 466(9): 1713-1723. doi: 10.1007/s00424-013-1401-2.Andrini O., Keck M., L’Hoste S. et al. CLCNKB mutations causing mild Bartter syndrome profoundly alter the pH and Ca2+ dependence of ClC-Kb channels. Pflugers Arch. 2014; 466(9): 1713-1723. doi: 10.1007/s00424-013-1401-2.Han Y., Yi Lin Y., Sun Q. et al. Mutation spectrum of Chinese patients with Bartter syndrome. Oncotarget. 2017; 8(60):101614-101622. doi: 10.18632/oncotarget.21355.Han Y., Yi Lin Y., Sun Q. et al. Mutation spectrum of Chinese patients with Bartter syndrome. Oncotarget. 2017; 8(60):101614-101622. doi: 10.18632/oncotarget.21355.Schwartz G.J., Work D.F. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(11): 1832-1843. doi: 10.2215/CJN.01640309.Schwartz G.J., Work D.F. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(11): 1832-1843. doi: 10.2215/CJN.01640309.Konrad M., Nijenhuis T., Ariceta G. et al. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int. 2021; 99(2): 324-335. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035.Konrad M., Nijenhuis T., Ariceta G. et al. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int. 2021; 99(2): 324-335. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035.Simon D.B., Bindra R.S., Mansfield T.A. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III. Nat. Genet. 1997; 17(2): 171-178. doi: 10.1038/ng1097-171.Simon D.B., Bindra R.S., Mansfield T.A. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III. Nat. Genet. 1997; 17(2): 171-178. doi: 10.1038/ng1097-171.Konrad M., Vollmer M., Lemmink H.H. Mutations in the chloride channel gene CLCNKB as a cause of classic Bartter syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11(8): 1449-1459.Konrad M., Vollmer M., Lemmink H.H. Mutations in the chloride channel gene CLCNKB as a cause of classic Bartter syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11(8): 1449-1459.Brochard K., Boyer O., Blanchard A. et al. Phenotype-genotype correlation in antenatal and neonatal variants of Bartter syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(5): 1455-1464. doi: 10.1093/ndt/gfn689.Brochard K., Boyer O., Blanchard A. et al. Phenotype-genotype correlation in antenatal and neonatal variants of Bartter syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(5): 1455-1464. doi: 10.1093/ndt/gfn689.Bettinelli A., Borsa N., Bellantuono R. et al. Patients with biallelic mutations in the chloride channel gene CLCNKB: Long-term management and outcome. Am. J. Kidney Dis. 2007; 49(1): 91-98. doi: 10.1053/j.ajkd.2006.10.001.Bettinelli A., Borsa N., Bellantuono R. et al. Patients with biallelic mutations in the chloride channel gene CLCNKB: Long-term management and outcome. Am. J. Kidney Dis. 2007; 49(1): 91-98. doi: 10.1053/j.ajkd.2006.10.001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.