nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное обществоnid-589Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРоль нарушений процессов апоптоза в прогрессировании хронической болезни почек у детейRole of apoptosis in chronic kidney disease progression in childhoodКомароваО. В.KomarovaO. V.komarova@nczd.ruКучеренкоА. Г.KucherenkoA. G.noemail@neicon.ruСмирновИ. Е.SmirnovI. E.noemail@neicon.ruЦыгинА. Н.TsyginA. N.noemail@neicon.ruФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМНРоссия«Scientific Centre of Children’s Health» under Russian Academy of Medical ScienceRussian Federation201320092024152135139Copyright © Комарова О.В., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Цыгин А.Н., 20242024Комарова О.В., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Цыгин А.Н.Komarova O.V., Kucherenko A.G., Smirnov I.E., Tsygin A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/589

В развитие гломерулярного и интерстициального склероза, который лежит в основе прогрессирования хронических заболеваний почек, весомый вклад вносит нарушенный процесс апоптоза: развивается дисбаланс между клеточной пролиферацией и гибелью клеток с преобладанием активации Fas-опосредованного апоптоза нормальных гломерулярных и тубулярных эпителиальных клеток. В настоящем исследовании определяли сывороточную активность маркера апоптоза (растворимая форма Fas-лиганда – sFas-L и регулирующих его образование металлопротеиназы-9 – MMP-9, а также тканевого ингибитора ММР-9 – TIMP-1) у детей с различными стадиями ХБП. Было установлено значимое повышение активности исследуемых маркеров при всех стадиях ХБП по сравнению со здоровыми; преобладание активности апоптоза у пациентов в функционально компенсированной стадии при наличии протеинурии нефротического уровня; достоверно значимое влияние совокупности таких прогностически неблагоприятных факторов как протеинурия, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия на активность sFas-L, MMP-9, TIMP-1. Полученные закономерности дают основание свидетельствовать о биологической значимости программированной гибели клеток в развитии и прогрессировании почечной патологии.

Apoptosis contributes significantly to the glomerular and interstitial sclerosis, the morphological basis of the CKD progression. It leads to the imbalance between glomerular and tubular epithelial cell proliferation and loss due to hyperactivity of Fas-mediated apoptosis. The serum activity of apoptosis markers: a soluble Fas-ligand (sFas-L), metalloproteinase-9 (MMP-9) and its tissue inhibitor (TIMP-1) were investigated in children with CKD1–4 stage. A significant excess of the marker’s activity compared to their normal values at all stages of CKD; the prevalence of apoptotic activity in nephrotic proteinuria patients with GFR >90, significant influence of poor prognostic factors complex: proteinuria, hypertension and hypercholesterolemia on the activity of sFas-L, MMP-9, TIMP-1 were discovered. These results give an opportunity to indicate the biological significance of programmed cell death in the development and progression of renal diseases.

apoptosischronic kidney diseaseMMP-9TIMPsFas-Lapoptosischronic kidney diseaseMMP-9TIMPsFas-LReferencesБарышников А.Ю. Иммунологические аспекты апоптоза. М., 2002. 302 c.Барышников А.Ю. Иммунологические аспекты апоптоза. М., 2002. 302 c.Комарова О.В. Хроническая болезнь почек у детей // Российский педиатрический журнал. 2011. № 4. С. 47–49.Комарова О.В. Хроническая болезнь почек у детей // Российский педиатрический журнал. 2011. № 4. С. 47–49.Леонтьева Ю.А., Паунова С.С., Кучеренко А.Г. и др. Концентрация в моче матриксных металлопротеиназ-2 и-9 и их тканевых ингибиторов у детей с пиелонефритом // Клиническая нефрология. 2011. Т. 5. С. 54–57.Леонтьева Ю.А., Паунова С.С., Кучеренко А.Г. и др. Концентрация в моче матриксных металлопротеиназ-2 и-9 и их тканевых ингибиторов у детей с пиелонефритом // Клиническая нефрология. 2011. Т. 5. С. 54–57.Паунова С.С. Апоптоз-физиология и патология // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6. № 2. С. 132–137.Паунова С.С. Апоптоз-физиология и патология // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6. № 2. С. 132–137.Сергеева Т.В., Картамышева Н.Н., Маргиева Т.В. и др. Клинико-функциональные параллели при хронической болезни почек у детей // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9. № 4. С. 64–68.Сергеева Т.В., Картамышева Н.Н., Маргиева Т.В. и др. Клинико-функциональные параллели при хронической болезни почек у детей // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9. № 4. С. 64–68.Широкова А.В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки // Цитология. 2007. Т. 49. № 5. С. 385–394.Широкова А.В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки // Цитология. 2007. Т. 49. № 5. С. 385–394.Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell. Science. 2002. Vol. 115. № 19. P. 3710–3727.Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell. Science. 2002. Vol. 115. № 19. P. 3710–3727.Bengatta S., Arnould C., Letaverbier E. et al. MMP9 and SCF Protect from Apoptosis in Acute Kidney Injury // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20. № 4. P. 787–797.Bengatta S., Arnould C., Letaverbier E. et al. MMP9 and SCF Protect from Apoptosis in Acute Kidney Injury // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20. № 4. P. 787–797.Brooks C., Cho S.-G., Wang C.-Y., Yang T., Dong Z. Fragmented mitochondria are sensitized to Bax insertion and activation during apoptosis // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2011. Vol. 300. № 3. P. 447–455.Brooks C., Cho S.-G., Wang C.-Y., Yang T., Dong Z. Fragmented mitochondria are sensitized to Bax insertion and activation during apoptosis // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2011. Vol. 300. № 3. P. 447–455.Carome M.A., Striker L.J., Peten E.P. et al. Human glomeruli express TIMP-1 mRNA and TIMP-2 protein and mRNA // Am. J. Physiol. Renal. Fluid. Electrolyte Physiol. 1993. Vol. 264. F293–F299.Carome M.A., Striker L.J., Peten E.P. et al. Human glomeruli express TIMP-1 mRNA and TIMP-2 protein and mRNA // Am. J. Physiol. Renal. Fluid. Electrolyte Physiol. 1993. Vol. 264. F293–F299.Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007. Vol. 292. P. F905–F911.Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007. Vol. 292. P. F905–F911.Dixon R., Brunskill N.J. Activation of mitogenic pathways by albumin in kidney proximal tubule epithelial cells: Implications for the pathophysiology of proteinuric states // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. Vol. 10. P. 1487–1497.Dixon R., Brunskill N.J. Activation of mitogenic pathways by albumin in kidney proximal tubule epithelial cells: Implications for the pathophysiology of proteinuric states // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. Vol. 10. P. 1487–1497.Elmore S. Apoptosis: A rewiew of programmed cell death // Toxical. Patol. 2007. Vol. 35. № 4. P. 495–516.Elmore S. Apoptosis: A rewiew of programmed cell death // Toxical. Patol. 2007. Vol. 35. № 4. P. 495–516.Erkan E., Devarajan P., Schwartz J. Mitochondria Are the Major Targets in Albumin-Induced Apoptosis in Proximal Tubule Cells // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. № 4. P. 1199–1208.Erkan E., Devarajan P., Schwartz J. Mitochondria Are the Major Targets in Albumin-Induced Apoptosis in Proximal Tubule Cells // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. № 4. P. 1199–1208.Erkan E., Garcia C.D., Patterson L.T. Induction of renal tubular cell apoptosis in focal segmental glomerulosclerosis: roles of proteinuria and Fas-dependent pathways // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. № 2. P. 398–407.Erkan E., Garcia C.D., Patterson L.T. Induction of renal tubular cell apoptosis in focal segmental glomerulosclerosis: roles of proteinuria and Fas-dependent pathways // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. № 2. P. 398–407.Fadeel B., Orrenius S., Zhivotovsky B. The potential role of apoptosis in Human diseases // Med. Principles Pract. 2000. Vol. 9. P. 151–163.Fadeel B., Orrenius S., Zhivotovsky B. The potential role of apoptosis in Human diseases // Med. Principles Pract. 2000. Vol. 9. P. 151–163.Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. Vol. 305. P. 626–629.Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. Vol. 305. P. 626–629.Goes M.A., Daboni M.A., Manfredi S.R. et al. Serum-soluble Fas and serum levels of erythropoietin in chronic kidney disease // Clin. Nephrol. 2010. Vol. 73. № 1. P. 7–13.Goes M.A., Daboni M.A., Manfredi S.R. et al. Serum-soluble Fas and serum levels of erythropoietin in chronic kidney disease // Clin. Nephrol. 2010. Vol. 73. № 1. P. 7–13.Hughes J., Savill J.S. Apoptosis in glomerulonephritis // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005. Vol. 14. № 4. P. 389–395.Hughes J., Savill J.S. Apoptosis in glomerulonephritis // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005. Vol. 14. № 4. P. 389–395.Kiley S.C., Thornhill B.A., Tang S.S. et al. Growth factor-mediated phosphorylation of proapoptotic BAD reduces tubule cell death in vitro and in vivo // Kidney Int. 2003. Vol. 63. P. 33–42.Kiley S.C., Thornhill B.A., Tang S.S. et al. Growth factor-mediated phosphorylation of proapoptotic BAD reduces tubule cell death in vitro and in vivo // Kidney Int. 2003. Vol. 63. P. 33–42.Laber B.L., Perianayagam M.C., Balakrishnan V.S., King A.J. Mechanisms of neutrophil apoptosis in uremia and relevance of the Fas (APO-1, CD95)/Fas ligand system // J. Leuk. Biology. 2001. Vol. 69. № 6. P. 1006–1012.Laber B.L., Perianayagam M.C., Balakrishnan V.S., King A.J. Mechanisms of neutrophil apoptosis in uremia and relevance of the Fas (APO-1, CD95)/Fas ligand system // J. Leuk. Biology. 2001. Vol. 69. № 6. P. 1006–1012.Lemley K.V., Safai M., Derby G. et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy // Kidney Int. 2002. Vol. 61. P. 1475–1485.Lemley K.V., Safai M., Derby G. et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy // Kidney Int. 2002. Vol. 61. P. 1475–1485.Lorz C., Benito-Martin A., Justo P. et al. Modulation of renal tubular cell survival: where is the evidence? // Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 13. P. 763–771.Lorz C., Benito-Martin A., Justo P. et al. Modulation of renal tubular cell survival: where is the evidence? // Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 13. P. 763–771.Lorz C., Ortiz A., Justo P. et al. Proapoptotic Fas ligand is expressed by normal kidney tubular epithelium and injured glomeruli // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 1266–1277.Lorz C., Ortiz A., Justo P. et al. Proapoptotic Fas ligand is expressed by normal kidney tubular epithelium and injured glomeruli // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 1266–1277.Metcalfe W. How does early chronic kidney disease progress // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22 (Suppl 9). ix26–ix30.Metcalfe W. How does early chronic kidney disease progress // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22 (Suppl 9). ix26–ix30.Musia K., Zwolinska D. Matrix metalloproteinase and soluble Fas/FasL system as novel regulators of apoptosis in children and young adults on chronic dialysis // Apoptosis. 2011. Vol. 16. P. 653–659.Musia K., Zwolinska D. Matrix metalloproteinase and soluble Fas/FasL system as novel regulators of apoptosis in children and young adults on chronic dialysis // Apoptosis. 2011. Vol. 16. P. 653–659.National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. J. Kidney. Dis. 2002. Vol. 39. (Suppl 1). P. 1–266.National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. J. Kidney. Dis. 2002. Vol. 39. (Suppl 1). P. 1–266.Sanz A.B., Santamaria B., Ortega M.R. et al. Mechanisms of renal apoptosis in health and disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. № 9. P. 1634–1642.Sanz A.B., Santamaria B., Ortega M.R. et al. Mechanisms of renal apoptosis in health and disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. № 9. P. 1634–1642.Shankland S.J. The podocyte’s response to injury: Role in proteinuria and glomerulosclerosis // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 2131–2147.Shankland S.J. The podocyte’s response to injury: Role in proteinuria and glomerulosclerosis // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 2131–2147.Sharples E.J., Patel N., Brown P. et. al. Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. P. 2115–2124.Sharples E.J., Patel N., Brown P. et. al. Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. P. 2115–2124.Tan R.J., Liu Yo. Matrix metalloproteinases in kidney homeostasis and diseases // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. Vol. 302. № 1. P. 1351–1361.Tan R.J., Liu Yo. Matrix metalloproteinases in kidney homeostasis and diseases // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. Vol. 302. № 1. P. 1351–1361.Tao Y., Kim J., Stanley M. et. al. Pathways of caspase-mediated apoptosis in autosomal-dominant polycystic kidney disease // Kidney Int. 2005. Vol. 67. P. 909–919.Tao Y., Kim J., Stanley M. et. al. Pathways of caspase-mediated apoptosis in autosomal-dominant polycystic kidney disease // Kidney Int. 2005. Vol. 67. P. 909–919.Tang S., Leung J.C.K., Abe K. et all. Albumin stimulates interleukin-8 expression in proximal tubular epithelial cells in vitro and in vivo // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 515–527.Tang S., Leung J.C.K., Abe K. et all. Albumin stimulates interleukin-8 expression in proximal tubular epithelial cells in vitro and in vivo // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 515–527.Weichun He., Roderick J. Tan, Yingjian Li. Matrix Metalloproteinase-7 as a Surrogate Marker Predicts Renal Wnt/b-Catenin Activity in CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2012. Vol. 23. № 1. P. 294–304.Weichun He., Roderick J. Tan, Yingjian Li. Matrix Metalloproteinase-7 as a Surrogate Marker Predicts Renal Wnt/b-Catenin Activity in CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2012. Vol. 23. № 1. P. 294–304.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.