nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное общество10.28996/2618-9801-2022-2-357-365nid-72Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрогностические биомаркеры при хроническом кардиоренальном синдроме у пациентов старшей возрастной группыPredictive biomarkers in elderly patients with chronic cardiorenal syndromeЕфремоваЕ. В.EfremovaE. V.lena_1953@mail.ruШутовА. М.ShutovA. M.noemail@neicon.ruФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»РоссияFaculty of Medicine of Ulyanovsk State UniversityRussian Federation202221062024242357365Copyright © Ефремова Е.В., Шутов А.М., 20242024Ефремова Е.В., Шутов А.М.Efremova E.V., Shutov A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/72

Наличие хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) негативно влияет на прогноз, при этом степень тяжести как ХСН, так и ХБП различна. Цель: изучить прогностическую значимость биомаркеров гипоксии, миокардиального стресса и воспаления у пациентов с хроническим кардиоренальным синдромом старшей возрастной группы. Материалы и методы: обследовано 80 пациентов пожилого и старческого возраста с ХСН (48 женщин, средний возраст 70,7±8,7 лет). ХСН диагностировали в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХСН ОССН, РКО (2016). ХБП диагностировали согласно критериям KDIGO (2012). Были оценены биомаркеры миокардиальной и почечной дисфункции и гипоксии: N-концевой пропептид натрийуретического гормона B типа (NТ-proBNP), цистатин С, фактор, индуцируемый гипоксией-1α (HIF-1α), эндогенный эритропоэтин (ЭПО). Для анализа провоспалительного статуса в сыворотке крови исследовались интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-18. Период наблюдения составил 12 месяцев, первичная конечная точка - общая смертность. Результаты: биомаркеры гипоксии (ЭПО, HIF-1α, в том числе, корректированные на гемоглобин и индекс гипоксии), NT-proBNP, цистатин С, интерлейкин-6 были значительно выше в группе умерших пациентов с ХСН, чем выживших. ХБП диагностирована у 49 (61,3%) пациентов с ХСН. Пациенты с хроническим кардиоренальным синдромом имели более высокие показатели ЭПО (в том числе корректированного на гемоглобин), NТ-proBNP, цистатина С и ИЛ-6, что не отмечалось для других изученных биомаркеров. При проведении регрессионного анализа Кокса (математическая модель χ2=30,7, р=0,0002) и многофакторного метода деревьев решений (математическая модель χ2=36,8, р<0,0001) для оценки годовой летальности у пациентов с ХСН эЭПО (>16,9 мМЕ/мл) независимо от возраста, других клинических факторов и биомаркеров оказывал значимое влияние на прогноз. При ХБП снижается продукция эритропоэтина, что является ключевым фактором в развитии анемии, но гипоксия, вызванная ХСН, дополнительно стимулирует продукцию ЭПО. Вероятно, в связи с этим, мы не наблюдали низкого уровня ЭПО у обследованных пациентов с хроническим кардиоренальным синдромом. Выводы: при использовании прогностической модели с использованием биомаркеров миокардиальной и почечной дисфункции, гипоксии и воспаления, эндогенный эритропоэтин имел преимущество, что указывает на определяющую роль гипоксии, а не только миокардиального стресса, в прогнозе пациентов с хроническим кардиоренальным синдромом.

Aim. The presence of chronic kidney disease (CKD) in patients with chronic heart failure (CHF) negatively affects the prognosis, while the severity of both CHF and CKD is different. This study aimed to investigate the prognostic value of biomarkers of hypoxia, myocardial stress, and inflammation in patients with the chronic cardiorenal syndrome (ССS). Materials and methods. This study includes 80 patients over 60 years old with CHF (48 F, mean age 70.7±8.7). CHF was diagnosed according to the Guidelines for the diagnosis and treatment of CHF (OSSN, RKO, 2016). CKD was diagnosed and classified according to the KDIGO guidelines (2012). Biomarkers of myocardial and kidney dysfunction and hypoxia were evaluated: N-terminal propeptide of type B natriuretic hormone (NT-proBNP), cystatin C, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), endogenous erythropoietin (EPO). To analyze the pro-inflammatory status in the blood serum, interleukin (IL)-6, IL-8, and IL-18 were studied. The follow-up period was 12 months, the primary endpoint was total mortality. Results. Biomarkers of hypoxia (EPO, HIF-1α, including those corrected for hemoglobin and hypoxia index), NT-proBNP, cystatin C, and IL-6 were significantly higher in the group of deceased patients with CHF than in survivors. CKD was diagnosed in 49 (61.3%) patients with CHF. Patients with CCS had higher levels of eEPO (including those corrected for hemoglobin), NT-proBNP, cystatin C and IL-6, which was not observed for other studied biomarkers. When performing Cox regression analysis (mathematical model χ2=30.7, р=0.0002) and multivariate decision trees (mathematical model χ2=36.8, р<0.0001) to estimate prognosis in patients with CHF, serum EPO (>16,9 mIU/ml), regardless of age, other clinical factors and biomarkers, had a significant impact on annual mortality. In CKD, erythropoietin production decreases, which is a key factor in the development of anemia, but hypoxia caused by CHF additionally stimulates the production of EPO, probably in this regard, we did not observe a low level of EPO in the examined patients with CCS. Conclusion. EPO had a prognostic advantage in a predictive model with biomarkers of myocardial and renal dysfunction, hypoxia, and inflammation, which indicates a determining role of hypoxia, and not only myocardial stress, in the prognosis of patients with CCS.

хроническая сердечная недостаточностьхроническая болезнь почекэритропоэтинфакториндуцируемый гипоксией-1интерлейкин-6индекс гипоксиипочечный фенотип хронической сердечной недостаточностиchronic heart failurechronic kidney diseaseerythropoietinhypoxia-1-inducible factorinterleukin-6hypoxia indexrenal phenotype of chronic heart failureReferencesUnited Nations General Assembly. Political declaration of the 3rd High-Level Meeting of the General Assembly on the Prevention and Control of Non-Communicable Diseases: resolution (2018) / UN. General Assembly. High-Level Meeting of Heads of State and Government on the Prevention and Control of Non-Communicable Diseases. New York; 2018: 7 р.United Nations General Assembly. Political declaration of the 3rd High-Level Meeting of the General Assembly on the Prevention and Control of Non-Communicable Diseases: resolution (2018) / UN. General Assembly. High-Level Meeting of Heads of State and Government on the Prevention and Control of Non-Communicable Diseases. New York; 2018: 7 р.Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012; 16(1): 89-115.Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012; 16(1): 89-115.Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек». Ассоциация нефрологов России. 2021: 233с.Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек». Ассоциация нефрологов России. 2021: 233с.Stevens L.A., Li S., Wang С. et al. Prevalence of CKD and Comorbid Illness in Elderly Patients in the United States: Results From the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am J Kidney Dis. 2010; 55(302): S23-S33. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.09.035.Stevens L.A., Li S., Wang С. et al. Prevalence of CKD and Comorbid Illness in Elderly Patients in the United States: Results From the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am J Kidney Dis. 2010; 55(302): S23-S33. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.09.035.Ronco C., Haapio M., House A. A. et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(19): 1527-39. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.051.Ronco C., Haapio M., House A. A. et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(19): 1527-39. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.051.Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Багманова Н.Х. и др. Распространенность маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия сахарного диабета: результаты эпидемиологического исследования ХРОНОГРАФ. Российский кардиологический журнал 2018; 2(154): 91-101. doi: 10.15829/1560-4071-2018-2-91-101.Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Багманова Н.Х. и др. Распространенность маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия сахарного диабета: результаты эпидемиологического исследования ХРОНОГРАФ. Российский кардиологический журнал 2018; 2(154): 91-101. doi: 10.15829/1560-4071-2018-2-91-101.Клинические рекомендации по хронической сердечной недостаточности, одобренные Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2020: 183с.Клинические рекомендации по хронической сердечной недостаточности, одобренные Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2020: 183с.Samson R., Jaiswal A., Ennezat P.V. et al. Clinical Phenotypes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Journal of the American Heart Association. 2016; 5:e002477. doi: 10.1161/JAHA.115.002477.Samson R., Jaiswal A., Ennezat P.V. et al. Clinical Phenotypes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Journal of the American Heart Association. 2016; 5:e002477. doi: 10.1161/JAHA.115.002477.Шутов А.М., Серов В.А. Кардиоренальный и ренакардиальный синдромы. Нефрология. 2009; 13(4): 59-63. ISSN 1561-6274. doi: 10.24884/1561-6274-2009-13-4-59-63.Шутов А.М., Серов В.А. Кардиоренальный и ренакардиальный синдромы. Нефрология. 2009; 13(4): 59-63. ISSN 1561-6274. doi: 10.24884/1561-6274-2009-13-4-59-63.Welsh P., Kou L., Yu C. et al. Prognostic importance of emerging cardiac, inflammatory, and renal biomarkers in chronic heart failure patients with reduced ejection fraction and anaemia: RED-HF study. European Journal of Heart Failure. 2018; 20(2): 268-277. doi: 10.1002/ejhf.988.Welsh P., Kou L., Yu C. et al. Prognostic importance of emerging cardiac, inflammatory, and renal biomarkers in chronic heart failure patients with reduced ejection fraction and anaemia: RED-HF study. European Journal of Heart Failure. 2018; 20(2): 268-277. doi: 10.1002/ejhf.988.Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med. 2008; 358(20): 2148-59. doi: 10.1056/NEJMra0800239.Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med. 2008; 358(20): 2148-59. doi: 10.1056/NEJMra0800239.Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2016; 37(27): 2129-200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2016; 37(27): 2129-200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.Ефремова Е.В., Шутов А.М., Сакаева Э.Р. Способ прогнозирования риска смерти больных с хронической сердечной недостаточностью. Патент на изобретение RU 2706975 C1, 21.11.2019. Заявка № 2018132321 от 10.09.2018.Ефремова Е.В., Шутов А.М., Сакаева Э.Р. Способ прогнозирования риска смерти больных с хронической сердечной недостаточностью. Патент на изобретение RU 2706975 C1, 21.11.2019. Заявка № 2018132321 от 10.09.2018.Lang R.M., Badano L. P., Mor-Avi V. et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015; 28 (1): 1-39. doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003.Lang R.M., Badano L. P., Mor-Avi V. et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015; 28 (1): 1-39. doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003.Kutuby F., Wang S., Desai C. et al. Anemia of chronic kidney disease. Dis Mon. 2015; 61(10): 421-4. doi: 10.1016/j.disamonth.2015.08.002.Kutuby F., Wang S., Desai C. et al. Anemia of chronic kidney disease. Dis Mon. 2015; 61(10): 421-4. doi: 10.1016/j.disamonth.2015.08.002.McCullough P. A. Anemia of cardiorenal syndrome. Kidney Int Suppl. 2021; 11(1): 35-45. doi: 10.1016/j.kisu.2020.12.001.McCullough P. A. Anemia of cardiorenal syndrome. Kidney Int Suppl. 2021; 11(1): 35-45. doi: 10.1016/j.kisu.2020.12.001.Hirakawa Y., Tanaka T., Nangaku M. Renal Hypoxia in CKD. Pathophysiology and Detecting Methods. Front Physiol. 2017; 8: 99. doi: 10.3389/fphys.2017.00099.Hirakawa Y., Tanaka T., Nangaku M. Renal Hypoxia in CKD. Pathophysiology and Detecting Methods. Front Physiol. 2017; 8: 99. doi: 10.3389/fphys.2017.00099.Semenza G. L. Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors, and disease pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 47-71. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104720.Semenza G. L. Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors, and disease pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 47-71. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104720.Olmos G., Muñoz-Félix J. M., Mora I. et al. Impaired erythropoietin synthesis in chronic kidney disease is caused by alterations in extracellular matrix composition. J Cell Mol Med. 2018; 22 (1): 302-314. doi: 10.1111/jcmm.13319.Olmos G., Muñoz-Félix J. M., Mora I. et al. Impaired erythropoietin synthesis in chronic kidney disease is caused by alterations in extracellular matrix composition. J Cell Mol Med. 2018; 22 (1): 302-314. doi: 10.1111/jcmm.13319.Wang A.Y., Lai K.N. Use of cardiac biomarkers in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(9): 1643-1652. doi: 10.1681/ASN.2008010012.Wang A.Y., Lai K.N. Use of cardiac biomarkers in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(9): 1643-1652. doi: 10.1681/ASN.2008010012.Taylor C.T., Doherty G., Fallon P.G. et al. Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells. J Clin Invest. 2016; 126(10): 3716-3724. doi: 10.1172/JCI84433.Taylor C.T., Doherty G., Fallon P.G. et al. Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells. J Clin Invest. 2016; 126(10): 3716-3724. doi: 10.1172/JCI84433.Pecoits-Filho R., Barany P., Lindholm B. et al. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(9): 1684-8. doi: 10.1093/ndt/17.9.1684.Pecoits-Filho R., Barany P., Lindholm B. et al. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(9): 1684-8. doi: 10.1093/ndt/17.9.1684.Yong K., Ooi E.M., Dogra G. et al. Elevated interleukin-12 and interleukin-18 in chronic kidney disease are not associated with arterial stiffness. Cytokine. 2013; 64(1): 39-42. doi: 10.1016/j.cyto.2013.05.023.Yong K., Ooi E.M., Dogra G. et al. Elevated interleukin-12 and interleukin-18 in chronic kidney disease are not associated with arterial stiffness. Cytokine. 2013; 64(1): 39-42. doi: 10.1016/j.cyto.2013.05.023.Durlacher-Betzer K., Hassan A., Levi R. et al. Interleukin-6 contributes to the increase in fibroblast growth factor 23 expression in acute and chronic kidney disease. Kidney Int. 2018; 94 (2): 315-325. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.026.Durlacher-Betzer K., Hassan A., Levi R. et al. Interleukin-6 contributes to the increase in fibroblast growth factor 23 expression in acute and chronic kidney disease. Kidney Int. 2018; 94 (2): 315-325. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.026.Sun J., Axelsson J., Machowska A. et al. Biomarkers of Cardiovascular Disease and Mortality Risk in Patients with Advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11(7): 1163-72. doi: 10.2215/CJN.10441015.Sun J., Axelsson J., Machowska A. et al. Biomarkers of Cardiovascular Disease and Mortality Risk in Patients with Advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11(7): 1163-72. doi: 10.2215/CJN.10441015.Арутюнов Г. П., Драгунов Д. О., Соколова А. В. и др. Факторы, ассоциированные с уровнем интерлейкинов -18, -8 и -6 у пациентов с гипертонической болезнью высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Кардиология. 2017; 57(S3): 69-75. doi: 10.18087/cardio.2410.Арутюнов Г. П., Драгунов Д. О., Соколова А. В. и др. Факторы, ассоциированные с уровнем интерлейкинов -18, -8 и -6 у пациентов с гипертонической болезнью высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Кардиология. 2017; 57(S3): 69-75. doi: 10.18087/cardio.2410.Ефремова Е.В., Шутов А.М., Подусов А.С. Прогностическое значение эндогенного эритропоэтина при хронической сердечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2021; 23(1): 90-97. doi: 10.28996/2618-9801-2021-1-90-97.Ефремова Е.В., Шутов А.М., Подусов А.С. Прогностическое значение эндогенного эритропоэтина при хронической сердечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2021; 23(1): 90-97. doi: 10.28996/2618-9801-2021-1-90-97.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.