nidНефрология и диализNephrology and Dialysis1680-44222618-9801Российское диализное обществоnid-980Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления и характер течения хронического гломерулонефритаInfluence of hereditary thrombophilia (HT) on clinical features and pathology finding in chronic glomerulonephritis (CGN) patientsБоброваЛ. А.BobrovaL. A.MrLee2005@yandex.ruКозловскаяН. Л.KozlovskayaN. L.noemail@neicon.ruШкарупоВ. В.ShkarupoV. V.noemail@neicon.ruВаршавскийВ. А.VarshavskyV. A.noemail@neicon.ruСтоляревичЕ. С.StoliarevichE. S.noemail@neicon.ruКафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВРоссияDepartment of nephrology and hemodialysis, Faculty of post-graduate education, Research Institute of molecular medicine, laboratory of human molecular genetics, Department of pathology, Moscow Medical Academy; Department of nephrology Moscow City Medical Dental UniversityRussian FederationНИИ молекулярной медицины, лаборатория молекулярной генетики человекаРоссияDepartment of nephrology and hemodialysis, Faculty of post-graduate education, Research Institute of molecular medicine, laboratory of human molecular genetics, Department of pathology, Moscow Medical Academy; Department of nephrology Moscow City Medical Dental UniversityRussian Federationкафедра патологической анатомии ММА им. И.М. СеченоваРоссияDepartment of nephrology and hemodialysis, Faculty of post-graduate education, Research Institute of molecular medicine, laboratory of human molecular genetics, Department of pathology, Moscow Medical Academy; Department of nephrology Moscow City Medical Dental UniversityRussian Federationкафедра нефрологии ФПДО МГСМУ г. МосквыРоссияDepartment of nephrology and hemodialysis, Faculty of post-graduate education, Research Institute of molecular medicine, laboratory of human molecular genetics, Department of pathology, Moscow Medical Academy; Department of nephrology Moscow City Medical Dental UniversityRussian Federation2010170620251212533Copyright © Боброва Л.А., Козловская Н.Л., Шкарупо В.В., Варшавский В.А., Столяревич Е.С., 20252025Боброва Л.А., Козловская Н.Л., Шкарупо В.В., Варшавский В.А., Столяревич Е.С.Bobrova L.A., Kozlovskaya N.L., Shkarupo V.V., Varshavsky V.A., Stoliarevich E.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephro.ru/jour/article/view/980

Цель работы: оценить влияние генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления и характер течения ХГН. Материалы и методы: были проанализированы клиническая картина и данные биопсии почки 25 больных (12 женщин, ср. возраст 32 ± 12 лет и 13 мужчин, ср. возраст 36 ± 8,8 лет), госпитализированных в клинику с диагнозом «хронический гломерулонефрит». Средняя длительность почечного анамнеза к моменту проведения биопсии составила 42,1 мес. Критериями отбора пациентов для выполнения генетического исследования были: тромбозы различной локализации, у женщин – синдром потери плода или ранней преэклампсии (до 34 недели беременности), с сохраняющимися более 6 месяцев после родов изменениями в анализах мочи и/или артериальной гипертензией; АГ, не соответствующая активности почечного процесса; изолированное или несопоставимое со степенью повышения уровня сывороточного креатинина (sCr) снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ); отрицательные серологические маркеры АФС. Оценивали основные клинико-лабораторные параметры на момент выполнения биопсии почки. Почечным исходом считали стабильное повышение уровня Scr > 1,4 мг/дл в течение 6 мес. Методом ПЦР определяли полиморфизмы генов MTHFR С677Т; PTG G20210A; FV Leiden G1691A; FGB G455A; ITGB3 T176C L33P; PAI-1 4G/5G 675. Результаты: мутация в одном гене была выявлена у 24% больных, мультигенная форма тромбофилии – у 76% больных. У всех больных при морфологическом исследовании ткани почки были обнаружены признаки ТМА, у 8 из них – сочетание острой и хронической ТМА. У 3 (13%) пациентов ТМА была единственным гистологическим признаком нефропатии, у остальных сочеталась с различными морфологическими вариантами ХГН. Наибольшая выраженность склеротических изменений отмечалась при одновременном носительстве аллелей 4G PAI-1 и Т MTHFR. «Почечный исход» коррелировал с количеством мутантных аллелей (r = 0,6; p > 0,05), наличием аллеля 4G (r = 0,46; p = 0,05), и склероза интерстиция (r = 0,5; p = 0,05). Заключение: наследственная тромбофилия способствует индукции нефросклероза, по-видимому, приводя к активации внутриклубочкового свертывания крови, что может вносить вклад в прогрессирование ХГН. У больных с генетической формой тромбофилии возможно развитие острой ТМА как единственного варианта поражения почек.

Aim: to characterize clinical features and pathology of chronic glomerulonephritis (CGN) in patients with genetic thrombophilia. Material and methods. Morphological data of 25 pts (12 F, 13 M, 34,0 ± 10,6 years) with HT diagnosed with CGN were analyzed. Average duration of nephropathy at biopsy time was 41,2 months. Criteria of patients’ selection for genetic analysis were: clinical manifestation of thromboses of various localization; syndrome of fetus loss, especially with early preeclampsia (earlier than 34 weeks of pregnancy), arterial hypertension which is inappropriate to the activity of renal disease; negative serological markers of APS. Polymorphisms of genes MTHFR С677Т; PTG G20210A; FV Leiden G1691A; FGB G455A; ITGB3 T176C L33P; PAI-1 4G/5G 675 were determined with PCR. For each biopsy glomerulosclerosis, arterio/arteriolosclerosis and the degree of interstitial fibrosis were analyzed semiquantitatively. Results. Mutation in one of the genes was detected in 24% patients, a multigenic form of thrombophilia – in 76% patients. All 25 patients had biopsy proven TMA, 3 of them had a combination of acute and chronic TMA features. ТМА was the only morphological sign of nephropathy in 3 (13%) pts. TMA was combined with various morphological variants of CGN in all other pts: mesangioproliferative CGN – in 39% pts including 2 with IgA – nephropathy, membranous CGN – in 8% and membranoproliferative CGN I type in 4%, 16% pts had FSGS, 5 (20%) – nephrosclerosis. Sclerotic alterations were more severe in combined carriage of the alleles 4G PAI-1 and T MTHFR. A correlation was found between the renal end point and number of mutant alleles (r = 0,6; p < 0,05), the presence of allele 4G (r = 0,46; p = 0,05) and interstitial sclerosis (r = 0,5; p = 0,05). Conclusion. Hereditary thrombophilia promotes induction of nephrosclerosis, leads to activation of intraglomerular blood clotting which contributes to the CGN progression. Patients with genetic thrombophilia may develop acute TMA without any other kinds of renal damage.

хронический гломерулонефриттромботическая микроангиопатиятромбофилиянефроангиосклерозchronic glomerulonephritisthrombotic microangiopathythrombophilianephroangiosclerosisReferencesАвдонин П.В., Кириенко А.И., Кожевникова Л.М., Шостак Н.А. и др. Корреляция наличия мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и повышенный риск тромбоэмболии легочных артерий у больных из центрального региона России с венозными тромбозами // Тер. Архив. 2006. №6. С. 70–71.Авдонин П.В., Кириенко А.И., Кожевникова Л.М., Шостак Н.А. и др. Корреляция наличия мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и повышенный риск тромбоэмболии легочных артерий у больных из центрального региона России с венозными тромбозами // Тер. Архив. 2006. №6. С. 70–71.Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В. Фибринолитические свойства плазмы крови, мочи и отечных жидкостей у больных с нефротическим синдромом // Тер Архив. 1982. №7. С. 53–57.Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В. Фибринолитические свойства плазмы крови, мочи и отечных жидкостей у больных с нефротическим синдромом // Тер Архив. 1982. №7. С. 53–57.Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М., 1995.Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М., 1995.Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских // Мед. генетика. 2006. №7. С. 27–29.Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских // Мед. генетика. 2006. №7. С. 27–29.Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К. и др. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите // Тер Архив. 2004. №9. С. 84–87.Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К. и др. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите // Тер Архив. 2004. №9. С. 84–87.Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном АФС // Тер Архив. 2007. №6. С. 16–25.Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном АФС // Тер Архив. 2007. №6. С. 16–25.Козловская Н.Л., Швецов М.Ю., Козловская Л.В. Поражение почек у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом и первичным антифосфолипидным синдромом. Успехи нефрологии. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2001. С. 227–236.Козловская Н.Л., Швецов М.Ю., Козловская Л.В. Поражение почек у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом и первичным антифосфолипидным синдромом. Успехи нефрологии. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2001. С. 227–236.Никитина Л.А., Демидова Е.М., Садекова О.Н. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции. 2007. №6. С. 83–89.Никитина Л.А., Демидова Е.М., Садекова О.Н. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции. 2007. №6. С. 83–89.Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs // Am J Hematol. 2002. Vol. 71 (2). P. 89–93.Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs // Am J Hematol. 2002. Vol. 71 (2). P. 89–93.Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. Beta-fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ECTIM Study // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 440–449.Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. Beta-fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ECTIM Study // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 440–449.Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders // Kidney Int. 2006. Vol. 70. P. 423–431.Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders // Kidney Int. 2006. Vol. 70. P. 423–431.Canavy I., Henry M., Morange P.E. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France // Thromb Haemost. 2000. Vol. 83. P. 212–216.Canavy I., Henry M., Morange P.E. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France // Thromb Haemost. 2000. Vol. 83. P. 212–216.Caletti M.G. et al. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in haemolytic uremic syndrome // Pediatr Nephrol. 1996. Vol. 10. P. 687–692.Caletti M.G. et al. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in haemolytic uremic syndrome // Pediatr Nephrol. 1996. Vol. 10. P. 687–692.Сhoi B.O., Kim N.K., Kim S.H. et al. Homozygous C677T mutation in the MTHFR gene as an independent risk factor for multiple small artery occlusions // Thromb Res. 2003. Vol. 111 (1–2). P. 39–44.Сhoi B.O., Kim N.K., Kim S.H. et al. Homozygous C677T mutation in the MTHFR gene as an independent risk factor for multiple small artery occlusions // Thromb Res. 2003. Vol. 111 (1–2). P. 39–44.Cheng-Hsu Chen, Kuo-Hsiung Shul, Mei-Chin Wen et al. Impact of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms on primary membranous nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2008. Vol. 23. P. 3166–3173.Cheng-Hsu Chen, Kuo-Hsiung Shul, Mei-Chin Wen et al. Impact of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms on primary membranous nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2008. Vol. 23. P. 3166–3173.Daugas E, Nochy D, Thi Huong D L et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus // J Am Soc Nephrol. 2002. Vol. 13. P. 42–52.Daugas E, Nochy D, Thi Huong D L et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus // J Am Soc Nephrol. 2002. Vol. 13. P. 42–52.Dawson S.J., Wiman B., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells // J Biol Chem. 1993. Vol. 268. P. 10739–10745.Dawson S.J., Wiman B., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells // J Biol Chem. 1993. Vol. 268. P. 10739–10745.Doggen C.J., Cats V.M., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factor: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 20210A // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1037–1041.Doggen C.J., Cats V.M., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factor: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 20210A // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1037–1041.Fowkes F.G.R., Connar J.M., Smith F.B. et al. Fibrinogen genotype and risk of peripheral atherosclerosis // Lancet. 1992. Vol. 339. P. 639–646.Fowkes F.G.R., Connar J.M., Smith F.B. et al. Fibrinogen genotype and risk of peripheral atherosclerosis // Lancet. 1992. Vol. 339. P. 639–646.Goforth RL, Rennke H, Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias // Kidney Int. 2006. Vol. 70. P. 743–750.Goforth RL, Rennke H, Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias // Kidney Int. 2006. Vol. 70. P. 743–750.Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitor I and b-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. P. 1608–1617.Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitor I and b-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. P. 1608–1617.Hamano K., Iwano M., Akai Y. et al. Exspression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis // Am J Kidney Dis. 2002. Vol. 39. P. 695–705.Hamano K., Iwano M., Akai Y. et al. Exspression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis // Am J Kidney Dis. 2002. Vol. 39. P. 695–705.Hoekstra T., Geleijnse J.M., Schouten E.G., Kluft C. Plasminogen activator inhibitor-type 1: its plasma determinants and relation with cardiovascular risk // Thromb Haemost. 2004. Vol. 91. P. 861–862.Hoekstra T., Geleijnse J.M., Schouten E.G., Kluft C. Plasminogen activator inhibitor-type 1: its plasma determinants and relation with cardiovascular risk // Thromb Haemost. 2004. Vol. 91. P. 861–862.Kant K.S, Pollak V.E, Weiss M.A. et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance // Medicine. 1981. Vol. 60 (7). P. 71–85.Kant K.S, Pollak V.E, Weiss M.A. et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance // Medicine. 1981. Vol. 60 (7). P. 71–85.Koupepidou P., Deltas C., Christofides T.C. et al. The MHTFR 677TT and 677CT/128AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to hypertensive nephrosclerosis and chronic renal failure // Int Angiol. 2005. Vol. 24. P. 287–294.Koupepidou P., Deltas C., Christofides T.C. et al. The MHTFR 677TT and 677CT/128AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to hypertensive nephrosclerosis and chronic renal failure // Int Angiol. 2005. Vol. 24. P. 287–294.Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A. et al. Inherited thrombophilia. Part I [Review] // Thromb Haemost. 1996. Vol. 76. P. 651–662.Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A. et al. Inherited thrombophilia. Part I [Review] // Thromb Haemost. 1996. Vol. 76. P. 651–662.Lee D.H., Henderson P.A., Blajchman M.A. Prevalence of Factor V Leiden in a Canadian blood donor population // Canadian Medical Association Journal. 1996. Vol. 155 (3). P. 285–289.Lee D.H., Henderson P.A., Blajchman M.A. Prevalence of Factor V Leiden in a Canadian blood donor population // Canadian Medical Association Journal. 1996. Vol. 155 (3). P. 285–289.Marcantoni C., Fogo A.B. A perspective on arterionephrosclerosis: from pathology to potential pathogenesis // Journ Nephrol. 2007. Vol. 20. P. 518–524.Marcantoni C., Fogo A.B. A perspective on arterionephrosclerosis: from pathology to potential pathogenesis // Journ Nephrol. 2007. Vol. 20. P. 518–524.Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 886–891.Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 886–891.Mello G., Parretti E., Marozio L. et al. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia // Hypertension. 2005. Vol. 46. P. 1270.Mello G., Parretti E., Marozio L. et al. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia // Hypertension. 2005. Vol. 46. P. 1270.Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome // J Am Soc Nephrol. 1999. Vol. 10. P. 507–518.Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome // J Am Soc Nephrol. 1999. Vol. 10. P. 507–518.Paueksakon P, Revelo M.P, Ma L.J, et al. Microangiopathic injury and augmented PAI-1 in human diabetic nephropathy // Kidney Intern. 2002. Vol. 61. P. 2142–2148.Paueksakon P, Revelo M.P, Ma L.J, et al. Microangiopathic injury and augmented PAI-1 in human diabetic nephropathy // Kidney Intern. 2002. Vol. 61. P. 2142–2148.Ruggenenti P., Remuzzi G. Malignant vascular disease of the kidney: nature of the lesions, mediators of disease progression, and the case for bilateral nephrectomy // Am J Kidney Dis. 1996. Vol. 27. P. 459–475.Ruggenenti P., Remuzzi G. Malignant vascular disease of the kidney: nature of the lesions, mediators of disease progression, and the case for bilateral nephrectomy // Am J Kidney Dis. 1996. Vol. 27. P. 459–475.Sirotkina O., Merkulova A., Chukhlovina M., Elchaninov P. The 4g/5g Polymorphism of the PAI-1 Gene is Associated with Cerebrovascular Disease Development in Childhood and Juvenile Period // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. Vol. 3 (Suppl. 1). P. 1606 (Abstract).Sirotkina O., Merkulova A., Chukhlovina M., Elchaninov P. The 4g/5g Polymorphism of the PAI-1 Gene is Associated with Cerebrovascular Disease Development in Childhood and Juvenile Period // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. Vol. 3 (Suppl. 1). P. 1606 (Abstract).Sucker C., Kurschat C., Farokhzad F. et al. The TT Genotype of the C677T Polymorphism in the Methylentetrahydrofolate Reductase as a Risk Factor in Thrombotic Microangiopathies: Results From a Pilot Study // Clin Appl Thromb Hemost. 2009. Vol. 15. P. 283–289.Sucker C., Kurschat C., Farokhzad F. et al. The TT Genotype of the C677T Polymorphism in the Methylentetrahydrofolate Reductase as a Risk Factor in Thrombotic Microangiopathies: Results From a Pilot Study // Clin Appl Thromb Hemost. 2009. Vol. 15. P. 283–289.Suzuki H.; Sakuma Y.; Kanesaki Y. et al. Close relationship of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and progression of IgA nephropathy // Clinical nephrology. 2004. Vol. 62. P. 173–179.Suzuki H.; Sakuma Y.; Kanesaki Y. et al. Close relationship of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and progression of IgA nephropathy // Clinical nephrology. 2004. Vol. 62. P. 173–179.Tectonidou M.G., Sotsiou F., Nakopoulou L. et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical associations and long-term outcome // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50 (8). P. 2569–2579.Tectonidou M.G., Sotsiou F., Nakopoulou L. et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical associations and long-term outcome // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50 (8). P. 2569–2579.Wiklund P.-G., Nilsson L., Nilsson Ardnor S. et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Risk of Stroke // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 1661.Wiklund P.-G., Nilsson L., Nilsson Ardnor S. et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Risk of Stroke // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 1661.Wilcken B., Banforth F., Li Z. et al. Geographical and ethnic variation of the 677 C-T allele of 5,10 methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas worldwide // Med Genet. 2003. Vol. 40. P. 619–625.Wilcken B., Banforth F., Li Z. et al. Geographical and ethnic variation of the 677 C-T allele of 5,10 methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas worldwide // Med Genet. 2003. Vol. 40. P. 619–625.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.