С3 гломерулопатия: путь от световой микроскопии до таргетной терапии

C3 гломерулопатия - ультра-редкое заболевание, обусловленное дисрегуляцией каскада альтернативного пути комплемента и отложением депозитов С3 в клубочках. История изучения состояний, объединяемых в настоящее время под термином С3 гломерулопатия (С3 ГП), охватывает более чем 60-летний период времени и характеризуется значительным изменением представлений о патоморфологии и патогенезе заболевания. В основе патогенеза лежат либо (чаще) приобретенные факторы - антитела к конвертазам альтернативного пути, либо (реже) генетические факторы - мутации генов, кодирующих регуляторы альтернативного пути активации комплемента; триггерными механизмами служат аутоиммунные заболевания, инфекции и моноклональные гаммапатии. Клиническое течение С3 ГП варьирует от изолированного мочевого синдрома до быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Снижение уровня С3 компонента комплемента в сыворотке, являющееся важным биомаркером активации альтернативного пути комплемента, обнаруживается не во всех случаях. Однако его отсутствие не опровергает диагноз С3 ГП. Ключевым для диагностики является иммуноморфологическое исследование биоптата почечной ткани, демонстрирующее изолированное или доминантное свечение С3 компонента комплемента, при этом световая микроскопия чаще всего, но не всегда, обнаруживает мембранопролиферативный профиль повреждения. Клиническое течение и ответ на терапию определяют такие факторы как генетическая предрасположенность, возраст дебюта, присутствие специфических аутоантител или моноклонального иммуноглобулина. Генетические методы исследования играют важную, но вспомогательную роль в диагностике отдельных вариантов С3 ГП, выявление генетических мутаций позволяет прогнозировать ответ на иммуносупрессивную терапию и особенно значимо при обследовании реципиентов и потенциальных родственных доноров перед трансплантацией почки. Ответ на рекомендуемую в настоящее время при средне-тяжелом и тяжелом течении С3 ГП терапию глюкокориткоидами и микофенолатами отмечается не у всех пациентов, однако появление новых молекул, воздействующих на каскад альтернативного пути активации комплемента, также как и клон-ориентированные методы лечения, создают перспективы для таргетной и индивидуализированной терапии, эффективность которой только предстоит оценить.

комплемент, биопсия почки, болезнь плотных депозитов, С3 гломерулонефрит, С3-нефритический фактор, генетические исследования, complement, kidney biopsy, dense deposit disease, С3 glomerulonephritis, C3-nephritc factor, genetic testing

1. Gunn W.C. The variation in the amount of complement in the blood in some acute infectious diseases and its relation to the clinical features. MD thesis, University of Glasgow. 1912. P. 395. doi.org/10.1002/path.1700190202.

2. Weller R.O., Nester B. Histological reassessment of three kidneys originally described by Richard Bright in 1827-36. Br Med J. 1972. 2(5816):761-3. doi: 10.1136/bmj.2.5816.761.

3. Michael A.F., Herdman R.C., Fish A.J. et al. Chronic membranoproliferative glomerulonephritis with hypocomplementemia. Transplant Proc. 1969. 1(4):925-32.

4. Cameron J.S., Ogg C.S., Turner D.R. et al. Mesangiocapillary glomerulonephritis and persistent hypocomplementemia. Perspect Nephrol Hypertens. 1973. 1(1):541-56.

5. Berger J., Galle P. Dense Deposits within Basal Membranes of the Kidney. Optical and Electron Microscopic Study. Presse Med. 1963. 71:2351-2354.

6. Churg J., Grishman E. Ultrastructure of Immune Deposits in Renal Glomeruli. Ann Inten Med. 1972. 76: 479-486.

7. MacDonald MK. Dense deposit disease: a subgroup of membranoproliferative glomerulonephritis, identified by electron microscopy. Perspect Nephrol Hypertens. 1973. 1 Pt 1:515-30.

8. Habib R., Gubler M.C., Loirat C. et al. Dense deposit disease: a variant of membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 1975. 7(4):204-15. doi: 10.1038/ki.1975.32.

9. Jenette J. C. et al. "Heptinstall's pathology of the kidney 6th ed." Lippincott Williams & Wilkins. 2007. P. 533-4

10. Servais A., Frémeaux-Bacchi V., Lequintrec M., et al. Primary glomerulonephritis with isolated c3 deposits: A new entity which shares common genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet. 2007. 44:193-9. doi: 10.1136/jmg.2006.045328

11. Fakhouri F., Frémeaux-Bacchi V., Noël LH et al. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol. 2010. 6(8):494-9. doi: 10.1038/nrneph.2010.85

12. Sethi S., Fervenza F.C. Membranoproliferative glomerulonephritis: pathogenetic heterogeneity and proposal for a new classification. Semin Nephrol. 2011. 31(4):341-8. doi: 10.1016/j.semnephrol.2011.06.005

13. Sethi S., Fervenza F.C. Membranoproliferative glomerulonephritis - a New Look at an Old Entity. N Engl J Med. 2012. 366:1119-1131. doi: 10.1056/NEJMra1108178

14. Hou J., Ren K.Y.M., Haas M. C3 Glomerulopathy: A Review with Emphasis on Ultrastructural Features. Glomerular Dis. 2022. 2(3):107-120. doi: 10.1159/000524552

15. Pickering M.C., D'Agati V.D., Nester C.M. et al. C3 glomerulopathy: Consensus report. Kidney Int. 2013. 84:1079-89. doi: 10.1038/ki.2013.377

16. Bomback A.S., Santoriello D., Avasare R.S. et al. C3 glomerulonephritis and dense deposit disease share a similar disease course in a large United States cohort of patients with C3 glomerulopathy. Kidney Int. 2018. 93(4):977-85. doi: 10.1016/j.kint.2017.10.022

17. Medjeral-Thomas N.R., O'Shaughnessy M.M., O'Regan J.A. et al. C3 glomerulopathy: Clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2014. 9(1):46-53. doi: 10.2215/CJN.04700513

18. Servais A., Noël L.H., Roumenina L.T. et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int. 2012. 82(4):454-64. doi: 10.1038/ki.2012.63

19. Zahir Z., Wani A.S., Gupta A. et al. Pediatric C3 glomerulopathy: a 12-year single-center experience. Pediatr Nephrol. 2021. 36(3):601-610. doi: 10.1007/s00467-020-04768-0

20. Ravindran A., Fervenza F.C., Smith R.J.H. et al. C3 glomerulopathy: Ten years' experience at Mayo clinic. Mayo Clin Proc. 2018. 93(8):991-1008. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.05.019

21. Карунная А.В., Добронравов В.А. Ремиссии и прогрессирование С3-гломерулопатии. Терапевтический архив. 2022. 94(6):718-724. doi: 10.26442/00403660.2022.06.201564

22. Захарова Е.В., Макарова Т.А., Леонова Е.С. и соавт. Клинико-морфологическая характеристика C3 гломерулопатии в реальной клинической практике. Нефрология и Диализ. 2019. 21(4): 474-475.

23. Barbour T.D., Pickering M.C., Terence Cook H. Dense deposit disease and C3 glomerulopathy. Semin Nephrol. 2013. 33(6):493-507. doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.002.

24. Nasr S.H., Valeri A.M., Appel G.B. et al. Dense Deposit Disease: Clinicopathologic Study of 32 Pediatric and Adult Patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4(1):22-32. doi: 10.2215/CJN.03480708

25. Duvall-Young J., MacDonald M.K., McKechnie N.M. Fundus changes in (type II) mesangiocapillary glomerulonephritis simulating drusen: a histopathological report. Br J Ophthalmol. 1989. 73(4):297-302. doi: 10.1136/bjo.73.4.297.

26. Koopman J.J.E., de Vries A.P.J., Bajema I.M. C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. 2021. 36(4):594-596. doi: 10.1093/ndt/gfz201.

27. Sethi S., Fervenza F.C., Zhang Y. et al. C3 glomerulonephritis: Clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int. 2012. 82:465-73. doi:10.1038/ki.2012.212

28. Hou J., Markowitz G.S., Bomback A.S. et al. Toward a working definition of c3 glomerulopathy by immunofluorescence. Kidney Int. 2014. 85:450-6. doi: 10.1038/ki.2013.340

29. Iatropoulos P., Noris M., Mele C. et al. Complement gene variants determine the risk of immunoglobulin-associated MPGN and C3 glomerulopathy and predict long-term renal outcome. Mol Immunol. 2016. 71:131-142. doi: 10.1016/j.molimm.2016.01.010

30. Nasr S.H., Fidler M.E., Said S.M. Kidney Int Rep. 2018. 3(6):1260-1266. Published 2018 Jul 7. doi: 10.1016/j.ekir.2018.07.008

31. Sethi S., Nasr S.H., De Vriese A.S. et al. C4d as a diagnostic tool in proliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2015. 26:2852-2859. doi: 10.1681/ASN.2014040406

32. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group.

33. Biesecker L.G., Green R.C. Diagnostic clinical genome and exome sequencing. N Engl J Med. 2014. 370(25):2418-25. doi: 10.1056/NEJMra1312543

34. Rodríguez de Córdoba S. Genetic variability shapes the alternative pathway complement activity and predisposition to complement-related diseases. Immunol Rev. 2023. 313(1):71-90. doi: 10.1111/imr.13131

35. Bu F., Borsa N.G., Jones M.B. et al. High-Throughput genetic testing for thrombotic microangiopathies and C3 glomerulopathies. J Am Soc Nephrol. 2016. 27:1245-1253. doi: 10.1681/ASN.2015040385

36. Zhao W., Ding Y., Lu J. et al. Genetic analysis of the complement pathway in C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. 2018. 33(11):1919-1927. doi: 10.1093/ndt/gfy033

37. Márquez-Tirado B., Gutiérrez-Tenorio J., Tortajada A. et al. Factor H-Related Protein 1 Drives Disease Susceptibility and Prognosis in C3 Glomerulopathy. J Am Soc Nephrol. 2022. 33(6):1137-1153. doi: 10.1681/ASN.2021101318

38. Xiao X., Ghossein C., Tortajada A. et al. Familial C3 glomerulonephritis caused by a novel CFHR5-CFHR2 fusion gene. Mol Immunol. 2016. 77:89-96. doi: 10.1016/j.molimm.2016.07.007

39. Gale D.P., de Jorge E.G., Cook H.T. et al. Identification of a mutation in complement factor H-related protein 5 in patients of Cypriot origin with glomerulonephritis. Lancet. 2010. 376(9743):794-801. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60670-8

40. Gale D.P., Pickering M.C. Regulating complement in the kidney: Insights from CFHR5 nephropathy. Dis Model Mech. 2011. 4(6):721-6. doi: 10.1242/dmm.008052

41. Gale D.P., Maxwell P.H. C3 glomerulonephritis and CFHR5 nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2013. 28(2):282-288. doi: 10.1093/ndt/gfs441

42. Ng M.S.Y., McClymont K., McCallum N. et al. CFHR5 Nephropathy in a Greek-Cypriot Australian Family: Ancestry-Informed Precision Medicine. Kidney Int Rep. 2018. 3(5):1222-1228. doi: 10.1016/j.ekir.2018.04.007

43. Athanasiou Y., Voskarides K., Gale D.P. et al. Familial C3 Glomerulopathy Associated with CFHR5 Mutations: Clinical Characteristics of 91 Patients in 16 Pedigrees. Clin J Am Soc Nephrol. 2011. 6:1436-1446. doi: 10.2215/CJN.09541010

44. Medjeral-Thomas N., Malik T.H., Patel M.P. et al. A novel CFHR5 fusion protein causes C3 glomerulopathy in a family without Cypriot ancestry. Kidney Int. 2014. 85(4):933-7. doi: 10.1038/ki.2013.348

45. Zakharova E.V., Nikitina E.N., Parshina E.V. et al. A case of CFHR5 nephropathy in a patient without Cypriot ancestry. Kidney Int Rep. 2022. 7:445. doi: 10.1016/j.ekir.2022.04.039

46. Martínez-Barricarte R., Heurich M., Valdes-Cañedo F. et al. Human C3 mutation re-veals a mechanism of dense deposit disease pathogenesis and provides insights into complement activation and regulation. J Clin Invest. 2010. 120(10):3702-12. doi: 10.1172/JCI43343

47. Goodship T.H., Cook H.T., Fakhouri F. et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017. 91:539-551. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.005

48. Avasare R.S., Canetta P.A., Bomback A.S. et al. Mycophenolate mofetil in combination with steroids for treatment of c3 glomerulopathy: A case series. Clin J Am Soc Nephrol. 2018. 13(3):406-413. doi: 10.2215/CJN.09080817

49. Rabasco C., Cavero T., Roman E. et al. Effectiveness of mycophenolate mofetil in C3 glomerulonephritis. Kidney Int. 2015. 88(5):1153-60. doi: 10.1038/ki.2015.227

50. Caravaca-Fontán F., Díaz-Encarnación M.M., Lucientes L. et al. Spanish Group for the Study of Glomerular Diseases GLOSEN. Mycophenolate Mofetil in C3 Glomerulopathy and Pathogenic Drivers of the Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2020. 15(9):1287-1298. doi: 10.2215/CJN.15241219

51. Iatropoulos P., Daina E., Curreri M. et al. Cluster analysis identifies distinct pathogenetic patterns in C3 glomerulopathies/immune complexmediated membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2018. 29:283-294. doi: 10.1681/ASN.2017030258

52. Corvillo F., Okrój M., Nozal P. et al. Nephritic Factors: An Overview of Classification, Diagnostic Tools and Clinical Associations. Front Immunol. 2019. 10:886. doi: 10.3389/fimmu.2019.00886

53. Donadelli R., Pulieri P., Piras R. et al. Unraveling the Molecular Mechanisms Underlying Complement Dysregulation by Nephritic Factors in C3G and IC-MPGN. Front Immunol. 2018. 9:2329. doi: 10.3389/fimmu.2018.02329

54. Trouw L.A., Pickering M.C., Blom A.M. The complement system as a potential therapeutic target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017. 13(9):538-547. doi: 10.1038/nrrheum.2017.125

55. Appel G.B. C3 Glomerulopathy: A New Disease Comes of Age. Mayo Clin Proc. 2018. 93(8):968-969. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.06.014

56. Smith R.J.H., Appel G.B, Blom A.M. et al. C3 glomerulopathy - understanding a rare complement-driven renal disease. Nat Rev Nephrol. 2019. 15(3):129-143. doi: 10.1038/s41581-018-0107-2

57. Wong E.K.S., Marchbank K.J., Lomax-Browne H. et al. MPGN/DDD/C3 Glomerulopathy Rare Disease Group and National Study of MPGN/DDD/C3 Glomerulopathy Investigators. C3 Glomerulopathy and Related Disorders in Children: Etiology-Phenotype Correlation and Outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2021. 16(11):1639-1651. doi: 10.2215/CJN.00320121

58. Caravaca-Fontán F., Trujillo H., Alonso M. et al. C3G Study Group of the Spanish Group for the Study of Glomerular Diseases (GLOSEN). Validation of a Histologic Scoring Index for C3 Glomerulopathy. Am J Kidney Dis. 2021. 77(5):684-695. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.11.011

59. Lomax-Browne H.J., Medjeral-Thomas N.R., Barbour S.J. et al. Association of Histologic Parameters with Outcome in C3 Glomerulopathy and Idiopathic Immunoglobulin-Associated Membranoproliferative Glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2022. 17(7):994-1007. doi: 10.2215/CJN.16801221

60. Appel G.B., Cook H.T., Hageman G. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (Dense Deposit Disease): an update. J Am Soc Nephrol. 2005. 16(5):1392-403. doi: 10.1681/ASN.2005010078

61. Spartà G., Gaspert A., Neuhaus T.J. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis and C3 glomerulopathy in children: change in treatment modality? A report of a case series. Clin Kidney J. 2018. 11(4):479-490. doi: 10.1093/ckj/sfy006

62. Regunathan-Shenk R., Avasare R.S., Ahn W. et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019. 73(3):316-323. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.09.002

63. Rousset-Rouvière C., Cailliez M., Garaix F. et al. Rituximab fails where eculizumab restores renal function in C3nef-related DDD. Pediatr Nephrol. 2014. 29(6):1107-11. doi: 10.1007/s00467-013-2711-5

64. Daina E., Noris M., Remuzzi G. Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. N Eng J Med. 2012. 366(12):1161-1163. doi: 10.1056/NEJMc1112273

65. Giaime P, Daniel L, Burtey S. Remission of C3 glomerulopathy with rituximab as only immunosuppressive therapy. Clin Nephrol. 2015. 83(1):57-60. doi: 10.5414/CN107945

66. Licht C., Greenbaum L.A., Muus P. et al. Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int. 2015. 87(5):1061-73. doi: 10.1038/ki.2014.423

67. Welte T., Arnold F., Westermann L. et al. Eculizumab as a treatment for C3 glomerulopathy: a single-center retrospective study. BMC Nephrol. 2023. 24(1):8. doi: 10.1186/s12882-023-03058-9

68. Oosterveld M.J.S., Garrelfs M.R., Hoppe B. et al. Eculizumab in Pediatric Dense Deposit Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2015. 10(10):1773-82. doi: 10.2215/CJN.01360215

69. Le Quintrec M., Lapeyraque A.L., Lionet A. et al. Patterns of clinical response to eculizumab in patients with C3 glomerulopathy. Am J Kidney Dis. 2018. 72:84-92. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.11.019

70. Le Quintrec M., Lionet A., Kandel C. et al. Eculizumab for Treatment of Rapidly Progressive C3 Glomerulopathy. Am J Kidney Dis. 2015. 65(3):484-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.09.025

71. Bomback A., Herlitz L.C., Yue H. et al. POS-112 Effect of avacopan, a selec-tive C5a receptor inhibitor, on complement 3 glomerulopathy histologic index of disease chronicity. Kidney Int Reports. 2022. 7(2):47-S48. doi: 10.1016/j.ekir.2022.01.124

72. Novartis iptacopan meets primary endpoints in Phase II study in rare kidney disease C3 glomerulopathy (C3G): [Электронный ресурс] // URL: https://www.novartis.com/us-en/news/media-releases/novartis-iptacopan-meets-primary-endpoints-phase-ii-study-rare-kidney-disease-c3-glomerulopathy-c3g (дата обращения 15.07.2022).

73. Nester С., Appel G.B., Bomback A.S. et al. Clinical Outcomes of Patients with C3G or IC-MPGN Treated with the Factor D Inhibitor Danicopan: Final Results from Two Phase 2 Studies Subject Area: Nephrology. Am J Nephrol. 2022. 53 (10):687-700. https://doi.org/10.1159/000527167

74. US National Library of Medicine «ClinicalTrails.gov» [Электронный ресурс] // https://clinicaltrials.gov/ct2/home (последняя дата обращения к ресурсу: 05.06.2023)

75. Jokiranta T.S., Solomon A., Pangburn M.K. et al. Nephritogenic lambda light chain dimer: a unique human miniautoantibody against complement factor H. J Immunol. 1999. 163:4590-4596.

76. Chauvet S., Roumenina L.T., Aucouturier P. et al. Both monoclonal and polyclonal immunoglobulin contingents mediate complement activation in monoclonal gammopathy associated-C3 glomerulopathy. Front Immunol. 2018. 9:2260. Published 2018 Oct 2. doi:10.3389/fimmu.2018.02260

77. Caravaca-Fontán F., Lucientes L., Serra N. et al. C3 glomerulopathy associated with monoclonal gammopathy: impact of chronic histologic lesions and beneficial effects of clone-targeted therapies. Nephrol Dial Transplant. 2022. 37(11):2128-2137. doi: 10.1093/ndt/gfab302

78. Chauvet S., Frémeaux-Bacchi V., Petitprez F. et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood. 2017. 129(11):1437-1447. doi: 10.1182/blood-2016-08-737163

79. Zand L., Kattah A., Fervenza F.C. et al. C3 Glomerulonephritis Associated With Monoclonal Gammopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2013. 62(3):506-14. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.02.370

80. Ravindran A., Fervenza F.C., Smith R.J.H. et al. C3 glomerulopathy associated with monoclonal Ig is a distinct subtype. Kidney Int. 2018. 94:178-186. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.037

81. Lloyd I.E., Gallan A., Huston H.K. et al. C3 glomerulopathy in adults: a distinct pa-tient subset showing frequent association with monoclonal gammopathy and poor renal outcome. Clin Kidney J. 2016. 9(6):794-799. doi: 10.1093/ckj/sfw090

82. Zakharova E.V., Makarova T.A., Stolyarevich E.S. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: A novel combination of C3 glomerulopathy and light-chain proxi-mal tubulopathy. J Onco Nephrology. 2020. 4(1-2):59-63. doi:10.1177/2399369320916467

83. McCaughan J.A., O'Rourke D.M., Courtney A.E. Recurrent Dense Deposit Disease After Renal Transplantation: An Emerging Role for Complementary Therapies. Am J Transplant. 2012. 12(4):1046-51. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03923.x.