Нефронофтиз-ассоциированная цилиопатия в рамках cиндрома Сенсенбреннера: клиническое наблюдение и обзор литературы

Синдром Сенсенбреннера, также известный как краниоэктодермальная дисплазия, представляет собой ультраредкую аутосомно-рецессивную цилиопатию, вызванную патогенными вариантами в одном из шести генов, включая IFT43, IFT52, IFT122, IFT140, WDR19 и WDR35, кодирующих белки, которые являются частью внутрижгутикового транспортного комплекса A, участвующего в ретроградном цилиарном транспорте. Синдром Сенсенбреннера характеризуется множественными аномалиями с характерными черепно-лицевыми проявлениями (выпуклость лба, долихоцефалия), метафизарной дисплазией (укорочение конечностей, узкая грудная клетка), эктодермальными (редкие волосы, маленькие и отсутствующие зубы, аномальные ногти) и соединительнотканными (гиперэластичная кожа, гипермобильность суставов) аномалиями, дистрофией сетчатки, патологией почек и печени. Мы представляем клиническое наблюдение за мальчиком 5-ти лет с диагнозом синдром Сенсенбреннера с типичными черепно-лицевыми, скелетными и эктодермальными аномалиями в сочетании с патологией почек и прогрессирующим снижением функции почек. Мальчик является вторым ребенком от здоровых родителей, состоящих в неродственном браке. Его масса-ростовые показатели при рождении были в норме (масса 3100 гр. - 50‰, длина 51 см - 50‰). Клиническое обследование, проведенное непосредственно после рождения, выявило черепно-лицевые и скелетные аномалии (долихоцефалия, широкий лоб, эпикант, телекант, узкая грудная клетка, короткие конечности, брахидактилия, синдактилия 2-3 пальцев обеих стоп). По результатам УЗ-исследования при рождении почки были нормального размера без паренхиматозных изменений. В 14 месяцев мальчику была проведена хирургическая коррекция скафоцефалии. В возрасте 2 лет у ребенка наблюдалась задержка физического развития. УЗИ почек выявило двусторонние паренхиматозные кисты (менее 1 см). При первичном обследовании в возрасте 4 лет у мальчика отмечались низкорослость, поясничный сколиоз, метаболический ацидоз, протеинурия до 1,0 г/л с повышенным уровнем β-2-микроглобулина в моче и микроальбуминурия, снижение экскреции кальция, повышение фракционной экскреции калия, натрия и магния. рСКФ была снижена до 54,7 мл/мин/1,73 м2. При УЗИ почек сохранялись кистозные образования (ПП 1,3×1,6 см, ЛП 0,8×0,6 см) и впервые выявлены единичные медуллярные кальцинаты в обеих почках. Для коррекции метаболического ацидоза пациенту был назначен гидрокарбонат натрия. С антипротеинурической и нефропротективной целью было начато лечение ингибиторами АПФ (иАПФ) (эналаприл, 0,125 мг/кг/сут). Методом массового параллельного секвенирования выявлен вариант с неясной клинической значимостью с.2907G>T (p.Lys969Asn) в 25 экзоне гена WDR35 в гомозиготном состоянии. Оба родителя оказались гетерозиготными носителями этого варианта WDR35. 12-месячная терапия гидрокарбонатом натрия способствовала нормализации кислотно-основного состояния, лечение иАПФ привело к уменьшению протеинурии и микроальбуминурии и стабилизации фильтрационной функции почек (рСКФ 50,1 мл/мин/1,73 м2).

1. Ryżko J, Walczak-Sztulpa J, Czubkowski P. et al. Case Report: Sequential Liver After Kidney Transplantation in a Patient With Sensenbrenner Syndrome (Cranioectodermal Dysplasia). Front Pediatr. 2022. 10:834064. doi: 10.3389/fped.2022.834064

2. Mill P, Christensen ST, Pedersen LB. Primary cilia as dynamic and diverse signalling hubs in development and disease. Nat Rev Genet. 2023. 24(7):421-441. doi: 10.1038/s41576-023-00587-9

3. Sensenbrenner JA, Dorst JP, Owens RP. New syndrome of skeletal, dental and hair anomalies. Birth Defects Orig Artic Ser. 1975. 11(2):372-9

4. Levin LS, Perrin JC, Ose L. et al. A heritable syndrome of craniosynostosis, short thin hair, dental abnormalities, and short limbs: cranioectodermal dysplasia. J Pediatr. 1977. 90(1):55-61. doi: 10.1016/s0022-3476(77)80764-6

5. Oud MM, Lamers IJ, Arts HH. Ciliopathies: Genetics in Pediatric Medicine. J Pediatr Genet. 2017. 6(1):18-29. doi: 10.1055/s-0036-1593841

6. Pazour GJ, Quarmby L, Smith AO. et al. Cilia in cystic kidney and other diseases. Cell Signal. 2020. 69:109519. doi: 10.1016/j.cellsig.2019.109519

7. McConnachie DJ, Stow JL, Mallett AJ. Ciliopathies and the Kidney: A Review. Am J Kidney Dis. 2021. 77(3):410-419. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.08.012

8. Walczak-Sztulpa J, Wawrocka A, Kuszel Ł. et al. Ciliary phenotyping in renal epithelial cells in a cranioectodermal dysplasia patient with WDR35 variants. Front Mol Biosci. 2023. 10:1285790. doi: 10.3389/fmolb.2023.1285790

9. Bai Y, Wei C, Li P. et al. Primary cilium in kidney development, function and disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2022. 13:952055. doi: 10.3389/fendo.2022.952055

10. Tan W, Lin A, Keppler-Noreuil K. Cranioectodermal Dysplasia. 2013. Updated 2022. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.

11. Gilissen C, Arts HH, Hoischen A. et al. Exome sequencing identifies WDR35 variants involved in Sensenbrenner syndrome. Am J Hum Genet. 2010. 87(3):418-23. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.08.004

12. Bacino CA, Dhar SU, Brunetti-Pierri N. et al. WDR35 mutation in siblings with Sensenbrenner syndrome: a ciliopathy with variable phenotype. Am J Med Genet A. 2012. 158A(11):2917-24. doi: 10.1002/ajmg.a.35608

13. Hoffer JL, Fryssira H, Konstantinidou AE. et al. Novel WDR35 mutations in patients with cranioectodermal dysplasia (Sensenbrenner syndrome). Clin Genet. 2013. 83(1):92-5. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01880.x

14. Lin AE, Traum AZ, Sahai I. et al. Sensenbrenner syndrome (Cranioectodermal dysplasia): clinical and molecular analyses of 39 patients including two new patients. Am J Med Genet A. 2013. 161A(11):2762-76. doi: 10.1002/ajmg.a.36265

15. Li Y, Garrod AS, Madan-Khetarpal S. et al. Respiratory motile cilia dysfunction in a patient with cranioectodermal dysplasia. Am J Med Genet A. 2015. 167A(9):2188-96. doi: 10.1002/ajmg.a.37133

16. Antony D, Nampoory N, Bacchelli C. et al. Exome sequencing for the differential diagnosis of ciliary chondrodysplasias: Example of a WDR35 mutation case and review of the literature. Eur J Med Genet. 2017. 60(12):658-666. doi: 10.1016/j.ejmg.2017.08.019

17. Walczak-Sztulpa J, Wawrocka A, Sobierajewicz A. et al. Intrafamilial phenotypic variability in a Polish family with Sensenbrenner syndrome and biallelic WDR35 mutations. Am J Med Genet A. 2017. 173(5):1364-1368. doi: 10.1002/ajmg.a.38163

18. Walczak-Sztulpa J, Wawrocka A, Swiader-Lesniak A. et al. Clinical and molecular genetic characterization of a male patient with Sensenbrenner syndrome (cranioectodermal dysplasia) and biallelic WDR35 mutations. Birth Defects Res. 2018. 110(4):376-381. doi: 10.1002/bdr2.1151

19. Walczak-Sztulpa J, Wawrocka A, Leszczynska B. et al. Prenatal genetic diagnosis of cranioectodermal dysplasia in a Polish family with compound heterozygous variants in WDR35. Am J Med Genet A. 2020. 182(10):2417-2425. doi: 10.1002/ajmg.a.61785

20. Brndiarova M, Mraz M, Kolkova Z. et al. Sensenbrenner Syndrome Presenting with Severe Anorexia, Failure to Thrive, Chronic Kidney Disease and Angel-Shaped Middle Phalanges in Two Siblings. Mol Syndromol. 2021. 12(4):263-267. doi: 10.1159/000515645

21. Li L, Liu C, Tian M. et al. Novel compound heterozygous WDR35 variants in a Chinese patient associated with cranioectodermal dysplasia and ectopic testis: a case report and review of the literature. BMC Pediatr. 2023. 23(1):407. doi: 10.1186/s12887-023-04110-1

22. Stokman MF, van der Zwaag B, van de Kar NCAJ. et al. Clinical and genetic analyses of a Dutch cohort of 40 patients with a nephronophthisis-related ciliopathy. Pediatr Nephrol. 2018. 33(10):1701-1712. doi: 10.1007/s00467-018-3958-7

23. Quinaux T, Custodi V, Putoux A. et al. Sensenbrenner syndrome: a further challenge in evaluating sagittal synostosis and a need for a multidisciplinary approach. Childs Nerv Syst. 2021. 37(5):1695-1701. doi: 10.1007/s00381-021-05075-1

24. Ackah RL, Yoeli D, Kueht M. et al. Orthotopic liver transplantation for Sensenbrenner syndrome. Pediatr Transplant. 2018. 22(1). doi: 10.1111/petr.13077

25. Walczak-Sztulpa J, Wawrocka A, Stańczyk M. et al. Interfamilial clinical variability in four Polish families with cranioectodermal dysplasia and identical compound heterozygous variants in WDR35. Am J Med Genet A. 2021. 185(4):1195-1203. doi: 10.1002/ajmg.a.62067

26. Bayat A, Kerr B, Douzgou S; DDD Study. The evolving craniofacial phenotype of a patient with Sensenbrenner syndrome caused by IFT140 compound heterozygous mutations. Clin Dysmorphol. 2017. 26(4):247-251. doi: 10.1097/MCD.0000000000000169

27. Walczak-Sztulpa J, Wawrocka A, Doornbos C. et al. Identical IFT140 Variants Cause Variable Skeletal Ciliopathy Phenotypes-Challenges for the Accurate Diagnosis. Front Genet. 2022. 13:931822. doi: 10.3389/fgene.2022.931822

28. Walczak-Sztulpa J, Posmyk R, Bukowska-Olech EM. et al. Compound heterozygous IFT140 variants in two Polish families with Sensenbrenner syndrome and early onset end-stage renal disease. Orphanet J Rare Dis. 2020. 15(1):36. doi: 10.1186/s13023-020-1303-2

29. Sharova M., Markova T., Sumina M. et al. Rare IFT140-Associated Phenotype of Cranioectodermal Dysplasia and Features of Diagnostic Journey in Patients with Suspected Ciliopathies. Genes 2023. 14, 1553. doi: 10.3390/genes14081553

30. Walczak-Sztulpa J, Eggenschwiler J, Osborn D. et al. Cranioectodermal Dysplasia, Sensenbrenner syndrome, is a ciliopathy caused by mutations in the IFT122 gene. Am J Hum Genet. 2010. 86(6):949-56. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.04.012

31. Fry AE, Klingenberg C, Matthes J. et al. Connective tissue involvement in two patients with features of cranioectodermal dysplasia. Am J Med Genet A. 2009. 149A(10):2212-5. doi: 10.1002/ajmg.a.33027

32. Moosa S, Obregon MG, Altmüller J. et al. Novel IFT122 mutations in three Argentinian patients with cranioectodermal dysplasia: Expanding the mutational spectrum. Am J Med Genet A. 2016. 170A(5):1295-301. doi: 10.1002/ajmg.a.37570

33. Yang Q, Zhang Q, Chen F. et al. A novel combination of biallelic IFT122 variants associated with cranioectodermal dysplasia: A case report. Exp Ther Med. 2021. 21(4):311. doi: 10.3892/etm.2021.9742

34. Arts HH, Bongers EM, Mans DA. et al. C14ORF179 encoding IFT43 is mutated in Sensenbrenner syndrome. J Med Genet. 2011. 48(6):390-5. doi: 10.1136/jmg.2011.088864

35. Bredrup C, Saunier S, Oud MM. et al. Ciliopathies with skeletal anomalies and renal insufficiency due to mutations in the IFT-A gene WDR19. Am J Hum Genet. 2011. 89(5):634-43. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.10.001

36. Yoshikawa T, Kamei K, Nagata H. et al. Diversity of renal phenotypes in patients with WDR19 mutations: Two case reports. Nephrology (Carlton). 2017. 22(7):566-571. doi: 10.1111/nep.12996

37. Gunay-Aygun M. Liver and kidney disease in ciliopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2009. 151C(4):296-306. doi: 10.1002/ajmg.c.30225

38. Zaffanello M, Diomedi-Camassei F, Melzi ML. et al. Sensenbrenner syndrome: a new member of the hepatorenal fibrocystic family. Am J Med Genet A. 2006. 140(21):2336-40. doi: 10.1002/ajmg.a.31464

39. Tamai S, Tojo M, Kamimaki T. et al. Intrafamilial phenotypic variations in cranioectodermal dysplasia: propositus with typical manifestations and her brother with perinatal death. Am J Med Genet. 2002. 107(1):78-80. doi: 10.1002/ajmg.10088

40. Costet C, Betis F, Bérard E. et al. Rétinopathie pigmentaire et néphropathie tubulo-interstitielle lors du syndrome de Sensenbrenner [Pigmentosum retinis and tubulo-interstitial nephronophtisis in Sensenbrenner syndrome: a case report]. J Fr Ophtalmol. 2000. 23(2):158-60

41. Mill P, Lockhart PJ, Fitzpatrick E. et al. Human and mouse mutations in WDR35 cause short-rib polydactyly syndromes due to abnormal ciliogenesis. Am J Hum Genet. 2011. 88(4):508-15. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.03.015

42. Zhang W, Taylor SP, Ennis HA. et al. University of Washington Center for Mendelian Genomics; Lachman RS, Krakow D, Cohn DH. Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum in the skeletal ciliopathies. Hum Mutat. 2018. 39(1):152-166. doi: 10.1002/humu.23362

43. Al Noaim K, Alfadhel M, Carré A, et al. Resolved Severe Primary Hypothyroidism in Sensenbrenner Syndrome Post Hepatorenal Transplantation: A Case Report. Horm Res Paediatr. 2023. 96(4):426-431. doi: 10.1159/000528660

44. Richards S, Aziz N, Bale S. et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015. 17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30

45. Srivastava S, Ramsbottom SA, Molinari E. et al. A human patient-derived cellular model of Joubert syndrome reveals ciliary defects which can be rescued with targeted therapies. Hum Mol Genet. 2017. 26(23):4657-4667. doi: 10.1093/hmg/ddx347

46. Molinari E, Srivastava S, Dewhurst RM. et al. Use of patient derived urine renal epithelial cells to confirm pathogenicity of PKHD1 alleles. BMC Nephrol. 2020. 21(1):435. doi: 10.1186/s12882-020-02094-z