Зависимость мочегонного действия фуросемида и спиронолактона от суточных биоритмов у крыс

Аннотация

Одной из актуальных проблем хронофармакологии является феномен флюктуации фармакологического эффекта в зависимости от биологических ритмов организма. В этом контексте было интересно исследовать эффективность действия таких диуретиков, как фуросемид и спиронолактон, в зависимости от колебаний суточных циркадных ритмов в организме крыс. Эксперименты поставлены на самках крыс массой 150-250 г. Животные были разделены на две группы. Первой группе диуретики (фуросемид - 20 мг/кг внутрибрюшинно, спиронолактон - 50 мг/кг внутрь) вводили в 12 часов дня, второй - в 12 часов ночи. У крыс, находившихся в индивидуальных клетках в условиях свободного доступа к воде и пище, мочу собирали в течение суток после введения препаратов, измеряя диурез, экскрецию натрия и калия каждые 6 часов. О скорости клубочковой фильтрации судили по экскреции креатинина. Оказалось, что у крыс, получавших фуросемид в 12 часов дня, уровень суточного мочеотделения был на 40% выше, чем у животных, которым препарат вводили в 12 часов ночи. Суточная экскреция натрия также была значительно выше (в среднем на 30%). Выделение калия и скорость фильтрации существенно не различались. Полученные различия диуретического и натрийуретического эффектов фуросемида были настолько очевидными, насколько, на первый взгляд, странными, учитывая, что крысы - ночные животные, и наибольшая суточная активность присуща им именно в ночные часы. Анализ, однако, показал, что в результате такого мощного воздействия на почки, которое оказывает фуросемид в данной дозе в условиях внутрибрюшинного введения, все показатели экскреторной функции почек за первые 6 часов были одинаковыми у всех групп животных независимо от времени введения. Различия же были обусловлены процессами, происходившими в последующие 18 часов. Так что у крыс, получивших диуретик в 12 часов дня, более сильное воздействие на почки обеспечивалось в период с 18 часов до 12 часов следующего дня, то есть в основном в ночной период. Соответственно у животных, которым препарат вводили в 12 часов ночи, различия в эффектах были ограничены рамками временного интервала с 6 утра до 12 часов ночи следующих суток, то есть главным образом светлым периодом суток. При применении спиронолактона различия были не столь ощутимыми. У крыс, которым препарат вводился утром, выявлялись явная тенденция к увеличению мочеотделения, 5-кратный рост экскреции натрия и уменьшение выделения калия на фоне неизменной фильтрации. При введении спиронолактона в вечерние часы диуретическое действие практически отсутствовало, а натрийуретическое - было значительно меньшим. Обнаруживались также некоторые различия в динамике мочеотделения в зависимости от времени введения препарата, которые определялись главным образом варьированием «дневного» компонента суточного мочеотделения. Таким образом, мочегонное действие фуросемида в условиях однократного внутрибрюшинного введения крысам значительно варьирует в зависимости от циркадных ритмов с развитием более сильного эффекта в ночной период времени. Различия в эффектах спиронолактона, по всей вероятности, обусловлены суточными колебаниями активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, что, в свою очередь, в значительной степени определяется возбудимостью минералокортикоидных рецепторов, конкурентным антагонистом которых является спиронолактон.