Клинико-генетические характеристики российских детей с болезнью Дента и синдромом Лоу: опыт одного центра

Болезнь Дента и синдром Лоу – наследственные тубулопатии, характеризующиеся низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией и нефрокальцинозом. Протеинурия может достигать высоких значений, что требует дифференциальной диагностики со стероид-резистентным нефротическим синдромом.

Материалы и методы: на базе нефрологического отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России за период с 2010 по 2025 годы наблюдался 41 ребенок с болезнью Дента или синдромом Лоу. Болезнь Дента 1 типа подтверждена у 29 детей (71%), 2 типа – у 3 детей (7%), 3 типа – у 3 детей (7%). Синдром Лоу диагностирован у 6 детей (15%).

Результаты: у всех детей отмечалась низкомолекулярная протеинурия – от 139 до 3653 мг/м²/сут., медиана 1590 (952; 2248) мг/м²/сут. УЗ-признаки нефрокальциноза отмечены у 61% пациентов, гиперкальциурия также отмечена в 66% случаев.

По результатам молекулярно-генетического исследования лишь у троих детей не найдено причинных вариантов в генах CLCN5 и OCRL. Среди обнаруженных патогенных вариантов практически все были уникальны, лишь один вариант CLCN5 c.2320C>T отмечен у пары неродственных детей.

К моменту написания статьи (средний возраст составил 9 лет 8 мес., SD 5 лет 1 мес.) снижение функции почек по клубочковой фильтрации отмечено у 41% пациентов, при этом потребность в заместительной почечной терапии возникла лишь у 1 ребенка (2%). Мы не выявили корреляций между снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и максимальным уровнем протеинурии, наличием нефрокальциноза, задержкой физического развития. Выявлена корреляция Z-score роста с уровнем суточной протеинурии (ϱ=-0,451, p<0,01).

Выводы: диагноз болезни Дента и синдрома Лоу может быть выставлен клинически по результатам лабораторно-инструментальных методов исследования.

С учетом большого разнообразия выявленных вариантов в генах CLCN5 и OCRL оценка генотипфенотипических корреляций сложна и требует дальнейшего исследования на больших выборках.

1. Ehlayel AM, Copelovitch L. Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am 2019;66:169-178. DOI 10.1016/j.pcl.2018.09.003

2. Dent CE, Friedman M. Hypercalcuric Rickets Associated with Renal Tubular Damage. Arch Dis Child 1964;39:240-249. DOI 10.1136/adc.39.205.240

3. Frymoyer PA, Scheinman SJ, Dunham PB et al. X-Linked Recessive Nephrolithiasis with Renal Failure. New England Journal of Medicine 1991;325:681-686. DOI 10.1056/NEJM199109053251003

4. Wrong OM, Norden AGW, Feest TG. Dent’s disease; a familial proximal renal tubular syndrome with low-molecular-weight proteinuria, hypercalciuria, nephrocalcinosis, metabolic bone disease, progressive renal failure and a marked male predominance. QJM 1994;87:473-493. DOI 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a068957

5. Приходина ЛС, Папиж СВ, Баширова ЗР, Людвиг М. Являются ли мамы мальчиков с болезнью Дента бессимптомными носителями Х-сцепленной тубулопатии? Нефрология. 2018;22(2):74-80 DOI 10.24884/1561-6274-2018-22-2-74-80 (In Russian)

6. Bökenkamp A, Ariceta G, Böckenhauer D et al. Dent disease: clinical practice recommendations. Nephrology Dialysis Transplantation 2025;40:852-864. DOI 10.1093/ndt/gfaf003

7. Shrimpton AE, Hoopes RR, Knohl SJ et al. OCRL1 mutations in Dent 2 patients suggest a mechanism for phenotypic variability. Nephron Physiol 2009;112(2):27-36. DOI 10.1159/000213506

8. Lin T, Orison BM, Leahey AM et al. Spectrum of mutations in the OCRL1 gene in the Lowe oculocerebrorenal syndrome. Am J Hum Genet 1997;60(6):1384-1388. DOI 10.1086/515471

9. Jentsch TJ, Stein V, Weinreich F, Zdebik AA. Molecular Structure and Physiological Function of Chloride Channels. Physiol Rev 2002;82:503-568. DOI 10.1152/physrev.00029.2001

10. Piwon N, Günther W, Schwake M et al. ClC-5 Cl-channel disruption impairs endocytosis in a mouse model for Dent’s disease. Nature 2000;408:369-373. DOI 10.1038/35042597

11. Scheel O, Zdebik AA, Lourdel S, Jentsch TJ. Voltage-dependent electrogenic chloride/proton exchange by endosomal CLC proteins. Nature 2005;436:424-427. DOI 10.1038/nature03860

12. Picollo A, Pusch M. Chloride/proton antiporter activity of mammalian CLC proteins ClC-4 and ClC-5. Nature 2005;436:420-423. DOI 10.1038/nature03720

13. Jentsch TJ. Chloride and the endosomal-lysosomal pathway: emerging roles of CLC chloride transporters. J Physiol 2007;578:633-640. DOI 10.1113/jphysiol.2006.124719

14. Wang SS. Mice lacking renal chloride channel, CLC-5, are a model for Dent’s disease, a nephrolithiasis disorder associated with defective receptor-mediated endocytosis. Hum Mol Genet 2000;9:2937-2945. DOI 10.1093/hmg/9.20.2937

15. Ludwig M, Utsch B, Balluch B et al. Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations. Pediatric Nephrology 2006;21:1241-1250. DOI 10.1007/s00467-006-0172-9

16. Scheinman SJ. X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: Clinical syndromes and chloride channel mutations. Kidney Int 1998;53:3-17. DOI 10.1046/j.1523-1755.1998.00718.x

17. Leahey A-M, Charnas LR, Nussbaum RL. Nonsense mutations in the OCRL-1 gene in patients with the oculocerebrorenal syndrome of Lowe. Hum Mol Genet 1993;2:461-463. DOI 10.1093/hmg/2.4.461

18. Zhang X, Hartz PA, Philip E et al. Cell Lines from Kidney Proximal Tubules of a Patient with Lowe Syndrome Lack OCRL Inositol Polyphosphate 5-Phosphatase and Accumulate Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate. Journal of Biological Chemistry 1998;273:1574-1582. DOI 10.1074/jbc.273.3.1574

19. Anglani F, D’Angelo A, Bertizzolo LM et al. Nephrolithiasis, kidney failure and bone disorders in Dent disease patients with and without CLCN5 mutations. Springerplus 2015; 4:492. DOI 10.1186/s40064-015-1294-y

20. Gianesello L, Del Prete D, Ceol M et al. From protein uptake to Dent disease: An overview of the CLCN5 gene. Gene 2020;747:144662. DOI 10.1016/j.gene.2020.144662

21. Gianesello L, Del Prete D, Anglani F, Calò LA. Genetics and phenotypic heterogeneity of Dent disease: the dark side of the moon. Hum Genet 2021;140(3):401-421. DOI 10.1007/s00439-020-02219-2

22. Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger T et al. Observations of a large Dent disease cohort. Kidney Int 2016;90:430-439. DOI 10.1016/j.kint.2016.04.022

23. Smith AJ, Reed AAC, Loh NY et al. Characterization of Dent’s disease mutations of CLC-5 reveals a correlation between functional and cell biological consequences and protein structure. American Journal of Physiology-Renal Physiology 2009;296:F390-397. DOI 10.1152/ajprenal.90526.2008

24. Lourdel S, Grand T, Burgos J et al. ClC-5 mutations associated with Dent’s disease: a major role of the dimer interface. Pflugers Arch 2012;463:247-256. DOI 10.1007/s00424-011-1052-0

25. Forino M, Graziotto R, Tosetto E et al. Identification of a novel splice site mutation of CLCN5 gene and characterization of a new alternative 5′ UTR end of CIC-5 mRNA in human renal tissue and leukocytes. J Hum Genet 2004;49(1):53-60. DOI 10.1007/s10038-003-0108-1

26. Inoue T, Nagano C, Matsuo M et al. Functional analysis of suspected splicing variants in CLCN5 gene in Dent disease 1. Clin Exp Nephrol 2020;24:606-612. DOI 10.1007/s10157-020-01876-x

27. Becherucci F, Landini S, Cirillo L et al. Look alike, sound alike: Phenocopies in steroid-resistant nephrotic syndrome. Int J Environ Res Public Health 2020; 8363. DOI 10.3390/ijerph17228363

28. Савостьянов КВ. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. Научное издание. Москва: ООО “Полиграфист и издатель”; 2022. ISBN 978-5-6047928-7-2. (In Russian)

29. Chen Q, Li Y, Wu X. Dent disease manifesting as nephrotic syndrome. Intractable Rare Dis Res 2023;12(1):67-70. DOI 10.5582/irdr.2022.01125

30. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. Journal of the American Society of Nephrology 2009; 20(3):629-637. DOI 10.1681/ASN.2008030287

31. Richards S, Aziz N, Bale S et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine 2015;17:405-424. DOI 10.1038/gim.2015.30

32. Рыжкова ОП., Кардымон ОЛ., Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2): Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. DOI 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 (In Russian)

33. Burballa C, Cantero-Recasens G, Prikhodina L et al. Clinical and genetic characteristics of Dent’s disease type 1 in Europe. Nephrology Dialysis Transplantation 2023;38:1497-1507. DOI 10.1093/ndt/gfac310

34. Pook MA, Wrong O, Wooding C et al. Dent’s disease, a renal Fanconi syndrome with nephrocalcinosis and kidney stones, is associated with a microdeletion involving DXS255 and maps to Xp11.22. Hum Mol Genet 1993;2:2129-2134. DOI 10.1093/hmg/2.12.2129

35. Sakakibara N, Nagano C, Ishiko S et al. Comparison of clinical and genetic characteristics between Dent disease 1 and Dent disease 2. Pediatric Nephrology 2020;35:2319-2326. DOI 10.1007/s00467-020-04701-5

36. Perazella MA, Herlitz LC. The Crystalline Nephropathies. Kidney Int Rep 2021;6:2942-2957. DOI 10.1016/j.ekir.2021.09.003

37. Wong W, Poke G, Stack M et al. Phenotypic variability of Dent disease in a large New Zealand kindred. Pediatric Nephrology 2017;32(2):365-369. DOI 10.1007/s00467-016-3472-8

38. Kubo K, Aizawa T, Watanabe S et al. Does Dent disease remain an underrecognized cause for young boys with focal glomerulosclerosis? Pediatrics International 2016;58(8):747-749. DOI 10.1111/ped.12944

39. Wang X, Anglani F, Beara-Lasic L et al. Glomerular Pathology in Dent Disease and Its Association with Kidney Function. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2016;11:2168-2176. DOI 10.2215/CJN.03710416

40. Li F, Yue Z, Xu T et al. Dent Disease in Chinese Children and Findings from Heterozygous Mothers: Phenotypic Heterogeneity, Fetal Growth, and 10 Novel Mutations. J Pediatr 2016;174:204-210. DOI 10.1016/j.jpeds.2016.04.007

41. Trautmann A, Lipska-Ziketkiewicz BS, Schaefer F. Exploring the Clinical and Genetic Spectrum of Steroid Resistant Nephrotic Syndrome: The PodoNet Registry. Front Pediatr 2018;6:200. DOI 10.3389/fped.2018.00200

42. Igarashi T, Günther W, Sekine T et al. Functional characterization of renal chloride channel, CLCN5, mutations associated with Dent’s Japan disease. Kidney Int 1998;54:1850-1856. DOI 10.1046/j.1523-1755.1998.00203.x

43. Bökenkamp A, Böckenhauer D, Cheong H Il et al. Dent-2 Disease: A Mild Variant of Lowe Syndrome. J Pediatr 2009;155:94-99. DOI 10.1016/j.jpeds.2009.01.049

44. Zhang H, Wang F, Xiao H, Yao Y. Dent disease: Same CLCN5 mutation but different phenotypes in two brothers in China. Intractable Rare Dis Res 2017;6:114-118. DOI 10.5582/irdr.2017.01019

45. Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I et al. Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol 2017;49:2005-2017. DOI 10.1007/s11255-017-1676-x

46. Fischer AS, Marcussen N, Rasmussen M, Randers E. Two brothers with identical variants of the CLCN5 gene–one developing Dent’s disease. Clin Kidney J 2018;11:459-461. DOI 10.1093/ckj/sfx123

47. Zaniew M, Bökenkamp A, Kołbuc M et al. Long-term renal outcome in children with OCRL mutations: retrospective analysis of a large international cohort. Nephrology Dialysis Transplantation 2016:85-94. DOI 10.1093/ndt/gfw350