Система «ADAMTS13 – фактор фон Виллебранда – тромбоциты» у больных с тромботическими микроангиопатиями при наследственных и приобретенных тромбофилиях

Дефицит ADAMTS13 играет ключевую роль в патогенезе тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). В последние годы снижение активности ADAMTS13 выявляют не только при микроангиопатических синдромах, но и ряде гломерулярных болезней почек, в том числе при хроническом гломерулонефрите, волчаночном нефрите. Целью нашего исследования было оценить состояние системы «ADAMTS13 – фактор фон Виллебранда – тромбоциты» у больных с тромбофилиями, имеющих заболевания почек. Обследовано 20 больных с тромбофилиями (антифосфолипидным синдромом и генетическими) и заболеваниями почек, в том числе с волчаночным нефритом, хроническим гломерулонефритом, имевших морфологические признаки тромботической микроангиопатии (ТМА). Активность ADAMTS13 ниже крайнего референсного значения (<93%), составившая 92–56%, обнаружена у 8 (40%) больных. Активность ADAMTS13 обратно коррелировала с уровнем фактора фон Виллебранда (r = –0,3, p < 0,05) и прямо с числом тромбоцитов (r = 0,57, p < 0,01). Наиболее низкие значения активности ADAMTS13 отмечены у двух больных с гистологической картиной острой ТМА в биоптатах почек (56% и 76%). Результаты нашего исследования позволяют рассматривать нарушения в системе «ADAMTS-13 – vWF – тромбоциты» как один из универсальных патогенетических механизмов тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла почек при различных видах патологии. Исследование проводится при поддержке РФФИ (грант № 09-04-00468-а)

ADAMTS13, фактор фон Виллебранда, тромботическая микроангиопатия, тромбофилии, ADAMTS13, von Willebrand factor, thrombotic microangiopathy, thrombophilia

1. Бобкова И.Н., Полянцева Л.Р., Тареева И.Е., Козловская Л.В. Клиническое значение определение фактора Виллебранда у больных волчаночным нефритом // Терапевт архив. 1995. № 67 (5). С. 14–16.

2. Боброва Л.А., Козловская Н.Л., Шкарупо В.В. и соавт. Влияние генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления и характер течения хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ. 2010. № 1 (12). С. 25–33.

3. Боброва Л.А. Поражение почек при наследственных и приобретенных тромбофилиях: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2010.

4. Austin S.K., Starke R.D., Lawrie A.S. et al. The VWF/ ADAMTS13 axis in the antiphospholipid syndrome: ADAMTS13 antibodies and ADAMTS13 dysfunction // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 14. P. 536–544.

5. Bernardo A., Ball C., Nolasco L. et al. Platelets adhered to endothelial cell-bound ultra-large von Willebrand factor strings support leucocyte tethering and rolling under high shear stress // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3 (3). P. 562–570.

6. Bernardo A., Ball C., Nolasco L. et al. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cells-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow // Blood. 2004. Vol. 104 (1). P. 100–106.

7. Bianchi V., Robles R., Alberio L. et al. Von Willebrand cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2002. Vol. 100 (2). P. 710–713.

8. Bongers T.N., de Bruijne E.L., Dippel D.W. et al. Lower levels of ADAMTS13 are associated with cardiovascular disease in young patients // Atherosclerosis. 2009. Vol. 207 (1). P. 250–254.

9. Bongers T.N., de Maat M.P., van Goor M.L. et al. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation and genetic variability // Stroke. 2006. Vol. 37 (11). P. 2672–2677.

10. Cao W.J., Niiya M., Zheng X.W. et al. Inflammatory cytokines inhibit ADAMTS-13 synthesis in hepatic stellate cells and endothelial cells // J. Thromb. Haemost. 2008. Vol. 6 (7). P. 1233–1235.

11. Carvalho JF, Freitas CAEW, Lima IVS et al. Primary antiphospholipid syndrome with thrombotic thrombocytopenic purpura: a very unusual association // Lupus. 2009. Vol. 18. P. 841–844.

12. De Serres S.A., Isenring P. Athrombocytopenic thrombotic microangiopathy, a condition that could be overlooked based on current diagnostic criteria // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24. P. 10 48–1050.

13. Dong J.F., Moake J.L., Nolasco L. et al. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing conditions // Blood. 2002. Vol. 100 (12). P. 4033–4039.

14. Feng Yu, Ying Tan, Ming-Hui Zhao Lupus nephritis combined with renal injury due to thrombotic thrombocytopenic purpura – haemolytic uraemic syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. Vol. 25. P. 145–152.

15. Franchini M, Montagnana M, Targher G, Lippi G. Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other disease // Semin. Thromb. Hemost. 2007. Vol. 33 (8). P. 787–797.

16. Fuchigami S., Kaikita K., Soejima K. et al. Changes in plasma von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) levels in patients with unstable angina // Thromb. Res. 2008. 12 Vol. 2 (5). P. 618–623.

17. Furlan M., Robles R., Solenthaler M., Lämmle B. Acquired deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 1998. Vol. 91 (8). P. 2839–2846.

18. Furlan M., Robles R., Lämmle B. et al. Deficit ADAMTS13, activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 1997. Vol. 89 (9). P. 3097–3103.

19. Gong R., Liu Z., Chen Z., Li L. Genetic variations in plasminogen activator inhibitor-1 gene and beta fibrinogen gene associated with glomerular microthrombosis in lupus nephritis and the gene dosage effect // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2002. Vol. 19. P. 1–5.

20. Kremer Hovinga J.A., Zeerleder S., Kessler P. et al. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5 (11). P. 2284–2290.

21. Kwok S.K., Ju J.H., Cho C.S. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus: risk factors and clinical outcome: a single centre study // Lupus. 2009. Vol. 18. P. 16–21.

22. Levy G.G., Nichols W.C., Lian E.C. et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura // Nature. 2001. Vol. 413 (6855). P. 488–494.

23. Lu G., Shen L., Wang Z. et al. Significance of plasma von Willebrand factor level and von Willebrand factor-cleaving protease activity in patient with chronic renal disease // Chin. Med. J. 2008. Vol. 121 (2). P. 133–136.

24. Mannucci P.M., Canciani M.T., Forza I. et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor // Blood. 2001. Vol. 98. P. 2730–2735.

25. Mannucci P.M. Platelet von Willebrand factor in inherited and acquired bleeding disorders // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92 (7). P. 2428–2432.

26. Mannucci P.M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome: much progress and many remaining issues // Haematologica/the Hematology Journal. 2007. Vol. 92. P. 878–880.

27. Moake J.L., Rudy C.K., Troll J.H. et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura // N. Engl. J. Med. 1982. Vol. 307. P. 1432–1435.

28. Moake J.L. Thrombotic microangiopathies // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 589–600.

29. Morioka C., Uemura M., Matsuyama T. et al. Plasma ADAMTS13 activity parallels the APACHE II score, reflecting an early prognostic indicator for patients with severe acute pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 43 (11). P. 1387–1396.

30. Ono T., Mimuro J., Madoiwa S. et al. Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure // Blood. 2006. Vol. 107. P. 528–534.

31. Paleolog E.M., Crossman D.C., McVey J.H., Pearson J.D. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells // Blood. 1990. Vol. 75 (3). P. 688–695.

32. Raife T.J., Lentz S.R., Atkinson B.S. et al. Factor V Leiden: a genetic risk factor for thrombotic microangiopathy in patients with normal von Willebrand factor-cleaving protease activity // Blood. 2002. Vol. 99. P. 437–442.

33. Sadler J.E. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2008. Vol. 112. P. 11–18.

34. Sporn L.A., Marder V.J., Wagner D.D. Inducible secretion of large, biologically potent von Willebrand factor multimers // Cell. 1986. Vol. 46 (2). P. 185–190.

35. Sucker C., Kurschat C., Farokhzad F. et al. The TT Genotype of the C677T Polymorphism in the Methylentetrahydrofolate Reductase as a Risk Factor in Thrombotic Microangiopathies // Results From a Pilot Study Clin Appl Thromb Hemost. 2009. Vol. 15. P. 283–289.

36. Tao Z., Anthony K., Peng Y. et al. Novel ADAMTS-13 mutations in an adult with delayed onset thrombotic thrombocytopenic purpura // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4 (9). P. 1931–1935.

37. Tsai H.M., Lian E.C. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339 (22). P. 1585–1494.

38. Uemura M., Fujimura Y., Matsuyama T. et al. Potential role of ADAMTS13 in the progression of alcoholic hepatitis // Curr. Drug. Abuse. Rev. 2008. Vol. 1 (2). P. 188–196.

39. Van den Born B.H., van der Hoeven N.V., Groot E. et al. Association between thrombotic microangiopathy and reduced ADAMTS-13 activity in malignant hypertension // Hypertension. 2008. Vol. 51. P. 862–866.

40. Vessly S.K., George J.N., Lämmle B. et al. ADAMTS-13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients // Blood. 2003. Vol. 102. P. 60–68.

41. Yonq Keun Kim, Jonqwook Lee, Kyunq-A Lee et al. Clinical Significance of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) deficiency in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation // Infectional Chemotherapy. 2009. Vol. 41 (2). P. 78–81.

42. Zhou Z., Nguyen T.C., Guchhait P., Dong J.F. Von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura // Semin. Thromb. Hemost. 2010. Vol. 36 (1). P. 71–81.