<< Вернуться к списку статей журнала

Том 25 №3 2023 год - Нефрология и диализ

Генетический фокальный сегментарный гломерулосклероз, диагностированный у взрослых. Клинические наблюдения

Чеботарева Н.В. Шерхова А.З. Андреева Е.Ю. Чучин Г.К. Ли О.А.

DOI: 10.28996/2618-9801-2023-3-434-441

Аннотация: Представлены два случая генетического ФСГС, ассоциированного с мутацией гена NPHS2 (подоцина) и COL4A3 (коллагена IV типа цепи альфа3). У пациента с мутацией гена NPHS2 отмечен ранний дебют заболевания почек в возрасте 3 лет с небольшой протеинурии 0,33 г/л и формированием нефротического синдрома (НС) в возрасте 13 лет. У пациентки с мутацией гена COL4A3 наблюдалось развитие НС в возрасте 23 лет. В обоих наблюдениях отсутствовал семейный анамнез, отмечалось развитие стероид-резистентного НС, у пациента с мутацией гена NPHS2 достигнута частичная ремиссия при назначении ингибиторов кальциневрина. В обсуждении клинических наблюдений приведены данные литературы по частоте известных в настоящее время мутаций генов, которые лежат в основе генетического ФСГС у взрослых. Показано, что в случаях моногенного ФСГС у взрослых наиболее частыми являются мутации генов COL4A3 (коллагена 4 типа) и NPHS2 (подоцина), на втором месте по частоте отмечают мутации различных генов подоцитарных белков, включая гены NPHS1 (нефрина), NPHS2 (подоцина), LMX1B (LIM homeobox транскрипционный фактор 1 бета), COQ8B (коэнзима Q8), IFN2 (инвертированного формина 2) и других. Приведены некоторые клинические особенности течения генетического ФСГС - время дебюта заболевания почек, наступления терминальной хронической болезни почек, возможные внепочечные проявления, а также случаи частичной ремиссии при лечении ингибиторами кальциневрина. Представленные в статье клинические наблюдения являются демонстрацией основных закономерностей, установленных в различных исследованиях при генетическом ФСГС у взрослых. В заключении обсуждаются основные подходы к лечению больных с генетической формой заболевания, а именно приоритет нефропротективной терапии. Таким образом, больных ФСГС со стероид-резистентным НС следует направлять на генетическое исследование, так как выявление генетической формы позволит избежать длительной иммуносупрессивной терапии и выбрать оптимальную схему и продолжительность лечения.

Для цитирования: Чеботарева Н.В., Шерхова А.З., Андреева Е.Ю., Чучин Г.К., Ли О.А. Генетический фокальный сегментарный гломерулосклероз, диагностированный у взрослых. Клинические наблюдения. Нефрология и диализ. 2023. 25(3):434-441. doi: 10.28996/2618-9801-2023-3-434-441

Весь текст

Ключевые слова: нефротический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мутации, NPHS2, COL4A, взрослые, nephrotic syndrome, focal segmental glomerulosclerosis, mutations, NPHS2, COL4A, adults

Список литературы:

1. Sambharia M., Rastogi P., Thomas C.P. Monogenic focal segmental glomerulosclerosis: A conceptual framework for identification and management of a heterogeneous disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022. 190(3):377-398. doi: 10.1002/ajmg.c.31990
2. Sadowski C.E., Lovric S., Ashraf S. et al. SRNS Study Group; Hildebrandt F. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2015. 26(6):1279-89. doi: 10.1681/ASN.2014050489
3. Trautmann A., Schnaidt S., Lipska-Zietkiewicz B.S. et al. Long-term outcome of steroid-resistant nephrotic syndrome in children.J Am Soc Nephrol. 2017. 28(10):3055-65. doi:10.1681/ASN.2016101121
4. Bierzynska A., McCarthy H.J., Soderquest K. et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int. 2017. 91(4):937-947. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.013
5. Gast C., Pengelly R.J., Lyon M. et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2016. 31(6):961-70. doi: 10.1093/ndt/gfv325
6. Yao T., Udwan K., John R. et al. Integration of Genetic Testing and Pathology for the Diagnosis of Adults with FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. 2019. 14(2):213-223. doi: 10.2215/CJN.08750718
7. Braunisch M.C., Riedhammer K.M. Herr P.M. et al. Identification of disease-causing variants by comprehensive genetic testing with exome sequencing in adults with suspicion of hereditary FSGS. Eur J Hum Genet. 2021. 29(2):262-270. doi: 10.1038/s41431-020-00719-3
8. De Vriese A.S., Sethi S., Nath K.A. et al. Differentiating Primary, Genetic, and Secondary FSGS in Adults: A Clinicopathologic Approach. J Am Soc Nephrol. 2018. 29(3):759-774. doi: 10.1681/ASN.2017090958
9. Lepori N., Zand L., Sethi S. et al. Clinical and pathological phenotype of genetic causes of focal segmental glomerulosclerosis in adults. Clin Kidney J 2018. 11(2):179-190. doi: 10.1093/ckj/sfx143
10. Huber T.B., Simons M., Hartleben B. et al. Molecular basis of the functional podocin-nephrin complex: mutations in the NPHS2 gene disrupt nephrin targeting to lipid raft microdomains. Hum Mol Genet. 2003. 12(24):3397-3405. doi:10.1093/hmg/ddg360
11. Lu L., Wan H., Yin Y. et al. The p.R229Q variant of the NPHS2 (podocin) gene in focal segmental glomerulosclerosis and steroid-resistant nephrotic syndrome: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2014. 46(7):1383-93. doi:10.1007/s11255-014-0676-3
12. Петросян Э.К., Шумилов П.В., Резников А.Ю. и соавт. Роль мутации гена подоцина NPHS2 в развитии стероидрезистентного нефротического синдрома у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2014. 93 (2).
13. Franceschini N., North K., Kopp J. et al. NPHS2 gene, nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis: A HuGE review. Genet Med. 2006. 8:63-75. doi:10.1097/01.gim.0000200947.09626.1c
14. Suh J.H., Miner J.H. The glomerular basement membrane as a barrier to albumin. Nat Rev Nephrol. 2013. 9(8):470-7. doi: 10.1038/nrneph.2013.109
15. Groopman E.E., Marasa M., Cameron-Christie S. et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med. 2019. 380:142-151, doi: 10.1056/NEJMoa1806891
16. Malone A.F., Phelan P.J. Hall G. et al. Rare hereditary COL4A3/COL4A4 variants may be mistaken for familial focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2014. 86(6):1253-9. doi: 10.1038/ki.2014.305
17. Santín S., García-Maset R., Ruíz P. et al. FSGS Spanish Study Group. Nephrin mutations cause childhood- and adult-onset focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2009. 76(12):1268-76. doi: 10.1038/ki.2009.381
18. He N., Zahirieh A., Mei Y. et al. Recessive NPHS2 (Podocin) mutations are rare in adult-onset idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. 2(1):31-7. doi: 10.2215/CJN.02690806
19. Boyer O., Benoit G., Gribouval O. et al. Mutations in INF2 are a major cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 2011. 22(2):239-45. doi: 10.1681/ASN.2010050518
20. Maeoka Y., Doi T., Aizawa M. et al. A case report of adult-onset COQ8B nephropathy presenting focal segmental glomerulosclerosis with granular swollen podocytes. BMC Nephrol. 2020. 21(1):376. Published 2020 Aug 28. doi:10.1186/s12882-020-02040-z
21. Boyer O., Woerner S., Yang F., et al. LMX1B mutations cause hereditary FSGS without extrarenal involvement. J Am Soc Nephrol. 2013. 24(8):1216-22. doi: 10.1681/ASN.2013020171
22. Vollrath D., Jaramillo-Babb V.L., Clough M.V. et al. Loss-of-function mutations in the LIM-homeodomain gene, LMX1B, in nail-patella syndrome. Hum Mol Genet. 1998. 7(7):1091-8. doi: 10.1093/hmg/7.7.1091. Erratum in: Hum Mol Genet 1998 Aug;7(8):1333.
23. Santin S., Ars E., Rossetti S. et al. TRPC6 mutational analysis in a large cohort of patients with focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2009. 24: 3089-3096.
24. Miao J., Pinto E., Vairo F. et al. Identification of Genetic Causes of Focal Segmental Glomerulosclerosis Increases With Proper Patient Selection. Mayo Clin Proc. 2021. 96(9):2342-2353. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.01.037
25. Laurin L.P., Gasim A.M., Poulton C.J. et al. Treatment with Glucocorticoids or Calcineurin Inhibitors in Primary FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. 2016. 11(3):386-94. doi: 10.2215/CJN.07110615
26. Kemper M.J., Lemke A. Treatment of Genetic Forms of Nephrotic Syndrome. Front Pediatr. 2018. 6:72. doi: 10.3389/fped.2018.00072
27. Campbell K.N., Pennese N., Zaffalon A. et al. Efficacy and Safety of ACE Inhibitor and Angiotensin Receptor Blocker Therapies in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Kidney Med. 2022. 4(5):100457. doi: 10.1016/j.xkme.2022.100457
28. Liu J., Cui J., Fang X. et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Children With Inherited Proteinuric Kidney Disease: A Pilot Study. Kidney Int Rep. 2021. 7(3):638-641. doi: 10.1016/j.ekir.2021.12.019
29. Song Z.R., Li Y., Zhou X.J. et al. Efficacy of Dapagliflozin in Adult Autosomal Recessive Alport Syndrome. Kidney Int Rep. 2022. 7(9):2116-2117. doi: 10.1016/j.ekir.2022.06.017
30. Miyata K.N., Zhang S-L., Chan J.S.D. The Rationale and Evidence for SGLT2 Inhibitors as a Treatment for Nondiabetic Glomerular Disease. Glomerular Dis. 2021. 1:21-33. doi: 10.1159/000513659
31. Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S. et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med. 2008. 14(9):931-8.doi:10.1038/nm.1857
32. Li R., Dong W., Chen Y. et al. Effect of cyclosporine A on focal segmental glomerulosclerosis caused by MYO1E mutation in a Chinese adult patient: A case report. Medicine (Baltimore). 2023. 102(4):e32683. doi:10.1097/MD.0000000000032683
33. Malakasioti G., Iancu D., Tullus K. Calcineurin inhibitors in nephrotic syndrome secondary to podocyte gene mutations: a systematic review. Pediatr Nephrol. 2021. 36(6):1353-1364. doi: 10.1007/s00467-020-04695-0
34. Büscher A.K., Beck B.B., Melk A. et al. Rapid Response to Cyclosporin A and Favorable Renal Outcome in Nongenetic Versus Genetic Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2016. 11(2):245-53. doi: 10.2215/CJN.07370715
35. Gee H.Y., Ashraf S., Wan X. et al. Mutations in EMP2 cause childhood-onset nephrotic syndrome. Am J Hum Genet. 2014. 94(6):884-90. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.04.010
36. Hinkes B., Wiggins R.C., Gbadegesin R. et al. Positional cloning uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome variant that may be reversible. Nat Genet. 2006. 38(12):1397-1405. doi:10.1038/ng1918
37. De Vriese A.S., Wetzels J.F., Glassock R.J. et al. Therapeutic trials in adult FSGS: lessons learned and the road forward. Nat Rev Nephrol. 2021. 17(9):619-630. doi:10.1038/s41581-021-00427-1
38. Rood I.M., Deegens J.K., Wetzels J.F. Genetic causes of focal segmental glomerulosclerosis: implications for clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2012. 27(3):882-90. doi: 10.1093/ndt/gfr771

Другие статьи по теме

• Применение циклоспорина а для лечения нефротических типов хронических гломерулонефритов - болезни минимальных изменений и фокального сегментарного гломерулосклероза
• Трудности диагностики системных васкулитов с вовлечением средних и крупных сосудов и поражением почек: обзор литературы и описание трех случаев
• Современные представления о первичном фокальном сегментарном гломерулосклерозе у взрослых: патогенез и подходы к лечению. Обзор литературы
• Иммунокостная дисплазия Шимке: мини-обзор литературы, серия клинических случаев и опыт ведения после трансплантации почки