Патология почек при синдроме Таунс-Брокса. Литературный обзор и клиническое наблюдение

Синдром Таунс-Брокса (ТБС) (OMIM #107480) - редкое аутосомно-доминантное заболевание, ассоциированное с мутацией в гене SALL1. ТБС характеризуется вариабельным сочетанием врожденных пороков развития, основными из которых являются аномалии аноректальной области, большого пальца кисти и наружного уха. Учитывая ключевую роль, которую SALL1 играет в нефрогенезе в качестве фактора транскрипции, аномалии развития почек и мочевыводящих путей (CAKUT) также могут встречаться у пациентов с ТБС. Они относятся к дополнительным критериям синдрома наряду с тугоухостью, врожденными пороками развития стоп, глаз и сердечно-сосудистой системы. В данной статье мы приводим клиническое наблюдение девочки с патологией почек в рамках ТБС при отсутствии полноценной триады признаков. У нее присутствовал лишь один большой критерий (добавочная дистальная фаланга большого пальца кисти), два малых критерия (двустороння гипоплазия почек и дефект строения переднего листка радужки) и признаки тубулярной дисфункции (низкомолекулярная протеинурия, глюкозурия). Отмечалось также снижение фильтрационной функции почек до ХБП С3а (рСКФ=52 мл/мин/1,73 м2). При проведении полноэкзомного секвенирования у девочки был выявлен не описанный ранее в литературе вариант в гене SALL1 (chr16:51175421G>A) с.712С>T (p.Gln238Ter) в гетерозиготном состоянии, который был валидирован секвенированием по Сэнгеру, что позволило подтвердить диагноз ТБС. Тот же вариант в гене SALL1 (chr16:51175421G>A) был в последующем идентифицирован у матери в сочетании с клиническими проявлениями синдрома в виде двусторонней гипоплазии почек со снижением фильтрационной функции (рСКФ=40,3 мл/мин/1,73 м2), что позволяет говорить о семейном случае ТБС.

синдром Таунс-Брокса, двусторонняя гипоплазия почек, тубулярная дисфункция, хроническая болезнь почек, Townes-Brocks syndrome, bilateral kidney hypoplasia, tubular dysfunction, chronic kidney disease

1. Townes P.L., Brocks E.R. Hereditary syndrome of imperforate anus with hand, foot, and ear anomalies. J Pediatr. 1972. 81(2):321-6. doi: 10.1016/s0022-3476(72)80302-0

2. Serville F., Lacombe D., Saura R. et al. Townes-Brocks syndrome in an infant with translocation t (5;16). Genet Couns. 1993. 4(2):109-12. PMID: 8357560

3. Kohlhase J., Schuh R., Dowe G. et al. Isolation, characterization, and organ-specific expression of two novel human zinc finger genes related to the Drosophila gene spalt. Genomics. 1996. 38(3):291-8. doi: 10.1006/geno.1996.0631

4. Kohlhase J., Wischermann A., Reichenbach H. et al. Mutations in the SALL1 putative transcription factor gene cause Townes-Brocks syndrome. Nat Genet. 1998. 18(1):81-3. doi: 10.1038/ng0198-81

5. Kohlhase J. SALL1 mutations in Townes-Brocks syndrome and related disorders. Hum Mutat. 2000. 16(6):460-6. doi: 10.1002/1098-1004(200012)16:6<460::AID-HUMU2>3.0.CO;2-4

6. Botzenhart E. M., Green A., Ilyina H. et al. SALL1 mutation analysis in Townes-Brocks syndrome: Twelve novel mutations and expansion of the phenotype. Human Mutation 2005. 26(3): 282. doi: 10.1002/humu.9362

7. Botzenhart. Е. M., Bartalini G., Blair E. et al. Townes-Brocks syndrome: Twenty novel SALL1 mutations in sporadic and familial cases and refinement of the SALL1 hot spot region. Human Mutation 2007. 28(2): 204-5. doi:10.1002/humu.9476

8. Powell C.M., Michaelis R.C. Townes-Brocks syndrome. J Med Genet. 1999. 36(2):89-93. PMID: 10051003; PMCID: PMC1734298

9. Beaudoux O., Lebre A.-S., Doco F. M. et al. Adult diagnosis of Townes-Brocks syndrome with renal failure: Two related cases and review of literature. Am J Med Genet Part A. 2021. 185A:937-944. doi: 10.1002/ajmg.a.62050

10. Liberalesso P.B.N., Cordeiro M.L., Karuta S.C.V. et al. Phenotypic and genotypic aspects of Townes-Brock syndrome: case report of patient in southern Brazil with a new SALL1 hotspot region nonsense mutation. BMC Med Genet. 2017. 18(1):125. doi: 10.1186/s12881-017-0483-7

11. Salerno A., Kohlhase J., Kaplan B.S. Townes-Brocks syndrome and renal dysplasia: a novel mutation in the SALL1 gene. Pediatr Nephrol. 2000. 14(1):25-8. doi: 10.1007/s004670050006

12. Reardon W., Casserly L.F., Birkenhäger R. et al. Kidney failure in Townes-Brocks syndrome: an under recognized phenomenon? Am J Med Genet A. 2007. 143A(21):2588-91. doi: 10.1002/ajmg.a.31699

13. Surka W.S., Kohlhase J., Neunert C.E. et al. Unique family with Townes-Brocks syndrome, SALL1 mutation, and cardiac defects. Am J Med Genet. 2001. 102(3):250-7. doi: 10.1002/1096-8628(20010815)102:3<250::aid-ajmg1479>3.0.co;2-q

14. Valikodath N.G., Jain S., Miller M. et al. Ocular features of Townes-Brocks syndrome. J AAPOS 2020. 24(2): 115-118. doi: 10.1016/j.jaapos.2019.12.004

15. Chai L., Yang J., Di C. et al. Transcriptional activation of the SALL1 by the human SIX1 homeodomain during kidney development. J Biol Chem. 2006. 281(28):18918-26. doi: 10.1074/jbc.M600180200

16. Furniss D., Critchley P., Giele H. et al. Nonsense-mediated decay and the molecular pathogenesis of mutations in SALL1 and GLI3. Am J Med Genet A. 2007. 143A(24):3150-60. doi: 10.1002/ajmg.a.32097

17. de Celis J.F., Barrio R. Regulation and function of Spalt proteins during animal development. Int J Dev Biol. 2009. 53(8-10):1385-98. doi: 10.1387/ijdb.072408jd

18. Yang G., Yin Y., Tan Z. et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Medical Genomics. 2021. 14(1):24. doi: 10.1186/s12920-021-00871-9

19. Netzer C., Bohlander S.K., Hinzke M. et al. Defining the heterochromatin localization and repression domains of SALL1. Biochim Biophys Acta. 2006. 1762(3):386-91. doi: 10.1016/j.bbadis.2005.12.005

20. Bozal-Basterra L., Gonzalez-Santamarta M., Muratore V. et al. LUZP1, a novel regulator of primary cilia and the actin cytoskeleton, is a contributing factor in Townes-Brocks Syndrome. Elife. 2020. 9:e55957. doi: 10.7554/eLife.55957

21. Bozal-Basterra L., Martín-Ruíz I., Pirone L.et al. Truncated SALL1 Impedes Primary Cilia Function in Townes-Brocks Syndrome. Am J Hum Genet. 2018. 1;102(2):249-265. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.12.017

22. Keegan C.E., Mulliken J. B., Wu B.L., Korf B.R. Townes-Brocks syndrome versus expanded spectrum hemifacial microsomia: Review of eight patients and further evidence of a ‘hot spot’ for mutation in the SALL1 gene. Genetics in Medicine, 2001. 3(4): 310-313. doi: 10.1097/00125817-200107000-00007

23. Miller E.M., Hopkin R., Bao L., Ware S.M. Implications for genotype-phenotype predictions in Townes-Brocks syndrome: case report of a novel SALL1 deletion and review of the literature. Am J Med Genet A. 2012. 158A (3):533-40. doi: 10.1002/ajmg.a.34426

24. Ohmori T., Tanigawa S., Kaku Y. et al. Sall1 in renal stromal progenitors non-cell autonomously restricts the excessive expansion of nephron progenitors. Sci Rep. 2015. 5:15676. Published 2015 Oct 29. doi: 10.1038/srep15676

25. Kiefer S.M., Ohlemiller K.K., Yang J. et al. Expression of a truncated Sall1 transcriptional repressor is responsible for Townes-Brocks syndrome birth defects. Hum Mol Genet. 2003. 12(17):2221-7. doi: 10.1093/hmg/ddg233

26. Kiefer S.M., Robbins L., Barina A. et al. SALL1 truncated protein expression in Townes-Brocks syndrome leads to ectopic expression of downstream genes. Hum Mutat. 2008. 29(9):1133-40. doi: 10.1002/humu.20759

27. Watanabe M., Nakano K., Uchikura A. et al. Anephrogenic phenotype induced by SALL1 gene knockout in pigs. Sci Rep. 2019. 9(1):8016. doi: 10.1038/s41598-019-44387-w

28. Tajima K., Yagi H., Morisaku T. et al. An organ-derived extracellular matrix triggers in situ kidney regeneration in a preclinical model. NPJ Regen Med. 2022. 7(1):18. doi: 10.1038/s41536-022-00213-y

29. Kiefer S.M., Robbins L., Stumpff K.M. et al. Sall1-dependent signals affect Wnt signaling and ureter tip fate to initiate kidney development. Development. 2010. 137(18):3099-106. doi: 10.1242/dev.037812

30. Yun K., Hurwitz A.A., Perantoni A.O. Constitutive metanephric mesenchyme-specific expression of interferon-gamma causes renal dysplasia by regulating Sall1 expression. PLoS One. 2018. 13(5):e0197356. doi: 10.1371/journal.pone.0197356

31. Kagan M., Pleniceanu O., Vivante A. The genetic basis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr Nephrol. 2022. 37(10):2231-2243. doi: 10.1007/s00467-021-05420-1

32. Kohl S., Habbig S., Weber L.T., Liebau M.C. Molecular causes of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Mol Cell Pediatr. 2021. 8(1):2. Published 2021 Feb 24. doi: 10.1186/s40348-021-00112-0

33. Kanda S., Tanigawa S., Ohmori T. et al. Sall1 maintains nephron progenitors and nascent nephrons by acting as both an activator and a repressor. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2015. 25(11):2584-2595. doi: 10.1681/ASN.2013080896

34. Basta J.M., Robbins L., Denner D.R. et al. Sall1-NuRD interaction regulates multipotent nephron progenitors and is required for loop of Henle formation. Development. 2017. 144(17):3080-3094. doi: 10.1242/dev.148692

35. Newman W.G., Brunet M.D., Donnai D. Townes-Brocks syndrome presenting as end stage renal failure. Clin Dysmorphol. 1997. 6(1):57-60. PMID: 9072124

36. Engels S., Kohlhase J., McGaughran J. A SALL1 mutation causes a branchio-oto-renal syndrome-like phenotype. J Med Genet. 2000. 37(6):458-60. doi: 10.1136/jmg.37.6.458. PMID: 10928856; PMCID: PMC1734618

37. Walter K.N., Greenhalgh K.L., Newbury-Ecob R.A., Kohlhase J. Mosaic trisomy 8 and Townes-Brocks syndrome due to a novel SALL1 mutation in the same patient. Am J Med Genet A. 2006. 140(6):649-51. doi: 10.1002/ajmg.a.31136

38. Weber S., Moriniere V., Knüppel T. et al. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: results of the ESCAPE study. J Am Soc Nephrol. 2006. 17(10):2864-70. doi:10.1681/ASN.2006030277

39. Faguer S., Pillet A., Chassaing N. et al. Nephropathy in Townes-Brocks syndrome (SALL1 mutation): imaging and pathological findings in adulthood. Nephrol Dial Transplant. 2009. 24(4):1341-5. doi: 10.1093/ndt/gfp014. Epub 2009 Feb 9. PMID: 19204018

40. van Bever Y., Gischler S.J., Hoeve H.L. et al. Obstructive apneas and severe dysphagia in a girl with Townes-Brocks syndrome and atypical feet involvement. Eur J Med Genet. 2009. 52(6):426-9. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.09.001

41. van den Akker P.C., van de Graaf R., Dooijes D., van Essen A.J. Somatic mosaicism for the SALL1 mutation p.Ser371X in full-blown Townes-Brocks syndrome with Duane anomaly. Am J Med Genet A. 2009. 149 A (4):812-5. doi: 10.1002/ajmg.a.32738

42. Sudo Y., Numakura C., Abe A. et al. Phenotypic variability in a family with Townes-Brocks syndrome. J Hum Genet. 2010. 55(8):550-1. doi: 10.1038/jhg.2010.64

43. Lawrence C., Hong-McAtee I., Hall B. et al. Endocrine abnormalities in Townes-Brocks syndrome. Am J Med Genet A. 2013. 161A(9):2266-73. doi: 10.1002/ajmg.a.36104

44. Morisada N., Sekine T., Ishimori S. et al. 16q12 microdeletion syndrome in two Japanese boys. Pediatr Int. 2014. 56(5):e75-8. doi: 10.1111/ped.12426

45. Lin F.J., Lu W., Gale D. et al. Delayed diagnosis of Townes-Brocks syndrome with multicystic kidneys and renal failure caused by a novel SALL1 nonsense mutation: A case report. Exp Ther Med. 2016. 11(4):1249-1252. doi: 10.3892/etm.2016.3035

46. Stevens C.A., May K.M. Deletion upstream of SALL1 producing Townes-Brocks syndrome. Am J Med Genet A. 2016. 170(9):2476-8. doi: 10.1002/ajmg.a.37786

47. Wei H., Sun L., Li M., Chen H., Han W., Fu W. et al. Analysis of SALL1 gene variant in a boy with Townes-Brocks syndrome without anal atresia. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2022. 10;39(4):401-404. doi: 10.3760/cma.j.cn511374-20200831-00637

48. Albrecht B., Liebers M., Kohlhase J. Atypical phenotype and intrafamilial variability associated with a novel SALL1 mutation. Am J Med Genet A. 2004. 125A(1):102-4. doi: 10.1002/ajmg.a.20484

49. Ishiwa S., Sato M., Morisada N. et al. Association between the clinical presentation of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) and gene mutations: an analysis of 66 patients at a single institution. Pediatr Nephrol. 2019. 34(8):1457-1464. doi: 10.1007/s00467-019-04230-w

50. Harada R., Hamasaki Y., Okuda Y. et al. Epidemiology of pediatric chronic kidney disease/kidney failure: learning from registries and cohort studies. Pediatr Nephrol. 2022. 37(6):1215-1229. doi: 10.1007/s00467-021-05145-1