Клинический случай бевацизумаб-индуцированной тромботической микроангиопатии с острым почечным повреждением

Неоангиогенез играет важнейшую роль в обеспечении трофики тканей злокачественных опухолей, а также обусловливает метастазирование и опухолевую прогрессию. Одним из ключевых факторов образования сосудов микроциркуляторного русла являются сигнальные белки из семейства сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor). К настоящему времени в клиническую онкологию внедрено несколько препаратов, обладающих способностью блокировать передачу сигналов через путь VEGF. Блокирование таких сигналов приводит к нарушению питания опухоли и тем самым замедляет ее рост. Препараты данной группы нашли свое применение в том числе и при колоректальном раке. Одним из таких препаратов является бевацизумаб. Однако описан и ряд побочных эффектов блокады VEGF-пути, среди них артериальная гипертония, нарушение функции почек и протеинурия, кроме того, в литературе встречаются сообщения о развитии тромботической микроангиопатии (ТМА) и кровотечений на фоне терапии препаратами из группы блокаторов VEGF. В статье приведено клиническое наблюдение пациентки, получавшей адъювантную полихимиотерапию колоректального рака с применением бевацизумаба. Лечение осложнилось развитием тромботической микроангиопатии с острым анурическим повреждением почек. При обследовании в условиях нефрологического стационара отмечалась анурия, повышение уровня азотистых шлаков, признаки микроангиопатической гемолитической анемии (повышение уровня ЛДГ, шистоцитоз), отмечалось значительное повышение уровня D-димера. Течение заболевания осложнилось рецидивирующим кишечным кровотечением. При колоноскопии был выявлен новый солидный очаг опухолевого роста в области купола слепой кишки. В связи с невозможностью резекции опухолевого очага проводилась консервативная гемостатическая терапия. Пациентка получала заместительную почечную терапию гемодиафильтрацией, проводились сеансы плазмообмена. В динамике было отмечено восстановление диуреза. Для определения дальнейшей тактики ведения пациентка была направлена под наблюдение онкологов. В тексте статьи обсуждены сложности прогнозирования острого повреждения почек и трудности мультидисциплинарного ведения пациентов с осложнениями анти-VEGF терапии.

тромботическая микроангиопатия, анти-VEGF препарат, острое повреждение почек, колоректальный рак, thrombotic microangiopathy, anti-VEGF, acute kidney injury, colorectal cancer

1. Izzedine H., Rixe O., Billemont B. et al. Angiogenesis inhibitor therapies: focus on kidney toxicity and hypertension. Am J Kidney Dis. 2007. 50(2):203-218. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.04.025

2. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Mol Med (Berl). 1999. 77(7):527-543. doi: 10.1007/s001099900019

3. Мещеряков А.А. Антиангиогенная терапия диссеминированного колоректального рака. Современная онкология. 2003. 15(3):12-5. https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26895

4. Estrada C.C., Maldonado A., Mallipattu S.K. Therapeutic Inhibition of VEGF Signaling and Associated Nephrotoxicities. J Am Soc Nephrol. 2019. 30(2):187-200. doi: 10.1681/ASN.2018080853

5. Sane D.C., Anton L., Brosnihan K.B. Angiogenic growth factors and hypertension. Angiogenesis. 2004. 7(3):193-201. doi: 10.1007/s10456-004-2699-3

6. van Heeckeren W.J., Ortiz J., Cooney M.M. et al. Hypertension, proteinuria, and antagonism of vascular endothelial growth factor signaling: clinical toxicity, therapeutic target, or novel biomarker? J Clin Oncol. 2007. 25(21):2993-2995. doi: 10.1200/JCO.2007.11.5113

7. Soria J.C., Massard C., Izzedine H. From theoretical synergy to clinical supra-additive toxicity. J Clin Oncol. 2009. 27(9):1359-1361. doi: 10.1200/JCO.2008.20.8595

8. Hurwitz H., Saini S. Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer: safety profile and management of adverse events. Semin Oncol. 2006. 33(5 Suppl 10):S26-S34. doi:10.1053/j.seminoncol.2006.08.001

9. Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol. 2005. 23(16):3697-3705. doi: 10.1200/JCO.2005.05.112

10. Motzer R.J., Rini B.I., Bukowski R.M. et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006. 295(21):2516-2524. doi: 10.1001/jama.295.21.2516

11. Demetri G.D., van Oosterom A.T., Blackstein M. et al., Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of SU11248 in patients following failure of imatinib for metastatic GIST. Journal of Clinical Oncology. 2005. 34:308.

12. Kane R.C., Farrell A.T., Saber H. et al. Sorafenib for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2006. 12(24):7271-7278. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1249

13. Eremina V., Jefferson J.A., Kowalewska J. et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med. 2008. 358(11):1129-1136. doi:10.1056/NEJMoa0707330

14. Scappaticci F.A., Skillings J.R., Holden S.N. et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst. 2007. 99(16):1232-1239. doi: 10.1093/jnci/djm086

15. Kilickap S., Abali H., Celik I. Bevacizumab, bleeding, thrombosis, and warfarin. J Clin Oncol. 2003. 21(18):3542-3543. doi: 10.1200/JCO.2003.99.046

16. Yin G., Zhao L. Risk of hypertension with anti-VEGF monoclonal antibodies in cancer patients: a systematic review and meta-analysis of 105 phase II/III randomized controlled trials. J Chemother. 2022. 34(4):221-234. doi: 10.1080/1120009X.2021.1947022

17. Чеботарева Н.В., Гречухина К.С., Жукова Л.Г. и соавт. Факторы, уменьшающие нефротоксичность анти-VEGF противоопухолевых препаратов. Клиническая фармакология и терапия. 2022. 31(1):56-61. doi: 10.32756/0869-5490-2022-1-56-61

18. Lees J.S., Dobbin S.J.H., Elyan B.M.P. et al. A systematic review and meta-analysis of the effect of intravitreal VEGF inhibitors on cardiorenal outcomes. Nephrol Dial Transplant. 2022. 38(7):1666-1681. doi: 10.1093/ndt/gfac305

19. Henry T.D., Annex B.H., McKendall G.R. et al. The VIVA trial: Vascular endothelial growth factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis. Circulation. 2003. 107:1359-1365. doi: 10.1161/01.cir.0000061911.47710.8a

20. Mourad J.J., des Guetz G., Debbabi H. et al. Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab. A crucial role for microcirculation. Ann Oncol. 2008. 19:927-93. doi: 10.1093/annonc/mdm550

21. Eremina V., Baelde H.J., Quaggin S.E. Role of the VEGF--a signaling pathway in the glomerulus: evidence for crosstalk between components of the glomerular filtration barrier. Nephron Physiol. 2007. 106(2):p32-p37. doi: 10.1159/000101798

22. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004. 350(7):672-83. doi: 10.1056/NEJMoa031884

23. Toriu N., Sekine A., Mizuno H. et al. Renal-Limited Thrombotic Microangiopathy due to Bevacizumab Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: A Case Report. Case Rep Oncol. 2019. 12(2):391-400. doi: 10.1159/000500716

24. Hsu P.C., Chen T.D., Tsai T.Y. et al. Bevacizumab-Induced Thrombotic Microangiopathy (TMA) in Metastatic Lung Adenocarcinoma Patients Receiving Nivolumab Combined with Bevacizumab, Carboplatin and Paclitaxel: Two Case Reports. Clin Pract. 2023. 13(1):200-205. doi: 10.3390/clinpract13010018

25. Ozawa M., Ohtani H., Komatsuda A. et al. VEGF-VEGFR2 inhibitor-associated hyaline occlusive glomerular microangiopathy: a Japanese single-center experience. Clin Exp Nephrol. 2021. 25(11):1193-1202. doi: 10.1007/s10157-021-02090-z

26. Прокопенко Е.И. Тромботическая микроангиопатия после трансплантации почки: что скрывается за морфологической картиной? Обзор литературы. Нефрология и диализ. 2019. 21(4):404-418. doi: 10.28996/2618-9801-2019-4-404-418

27. Usui J., Glezerman I.G., Salvatore S.P. et al. Clinicopathological spectrum of kidney diseases in cancer patients treated with vascular endothelial growth factor inhibitors: a report of 5 cases and review of literature. Hum Pathol. 2014. 45(9):1918-1927. doi: 10.1016/j.humpath.2014.05.015

28. Pfister F., Amann K., Daniel C. et al. Characteristic morphological changes in anti-VEGF therapy-induced glomerular microangiopathy. Histopathology. 2018. 73(6):990-1001. doi: 10.1111/his.13716.

29. Person F., Rinschen M.M., Brix S.R. et al. Bevacizumab-associated glomerular microangiopathy. Mod Pathol. 2019. 32(5):684-700. doi: 10.1038/s41379-018-0186-4.

30. Мещеряков А.А. Лечение и профилактика побочных эффектов антиангиогенной терапии у больных метастатическим колоректальным раком. Российский онкологический журнал. 2017. 22(3): 164-168. doi: 10.18821/1028-9984-2017-22-3-164-168

31. Гречухина К.С., Чеботарева Н.В., Жукова Л.Г. и соавт. Ранние биомаркеры нефротоксичности анти-VEGF противоопухолевых препаратов. Терапевтический архив. 2022. 94(6):725-730. doi: 10.26442/00403660.2022.06.201561

32. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013. 14(1):29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70477-1

33. Hilburg R., Geara A.S., Qiu M.K. et al. Bevacizumab-associated thrombotic microangiopathy treated with eculizumab: A case series and systematic review of the literature. Clin Nephrol. 2021. 96(1):51-59. doi: 10.5414/CN110443

34. İnözü M., Özlü S.G., Özyörük D. et al. Eculizumab for bevacizumab induced thrombotic microangiopathy: A case report. Pediatric Hematology Oncology Journal. 2022. 7(4):169-172. doi: 10.1016/j.phoj.2022.08.006

35. Mahmood N., Rabbani S.A. Fibrinolytic System and Cancer: Diagnostic and Therapeutic Applications. International Journal of Molecular Sciences. 2021. 22(9):4358. doi: 10.3390/ijms22094358

36. Misch M., Czabanka M., Dengler J. et al. D-dimer elevation and paresis predict thromboembolic events during bevacizumab therapy for recurrent malignant glioma. Anticancer Res. 2013. 33(5):2093-2098.