Генетический фокальный сегментарный гломерулосклероз, диагностированный у взрослых. Клинические наблюдения

Представлены два случая генетического ФСГС, ассоциированного с мутацией гена NPHS2 (подоцина) и COL4A3 (коллагена IV типа цепи альфа3). У пациента с мутацией гена NPHS2 отмечен ранний дебют заболевания почек в возрасте 3 лет с небольшой протеинурии 0,33 г/л и формированием нефротического синдрома (НС) в возрасте 13 лет. У пациентки с мутацией гена COL4A3 наблюдалось развитие НС в возрасте 23 лет. В обоих наблюдениях отсутствовал семейный анамнез, отмечалось развитие стероид-резистентного НС, у пациента с мутацией гена NPHS2 достигнута частичная ремиссия при назначении ингибиторов кальциневрина. В обсуждении клинических наблюдений приведены данные литературы по частоте известных в настоящее время мутаций генов, которые лежат в основе генетического ФСГС у взрослых. Показано, что в случаях моногенного ФСГС у взрослых наиболее частыми являются мутации генов COL4A3 (коллагена 4 типа) и NPHS2 (подоцина), на втором месте по частоте отмечают мутации различных генов подоцитарных белков, включая гены NPHS1 (нефрина), NPHS2 (подоцина), LMX1B (LIM homeobox транскрипционный фактор 1 бета), COQ8B (коэнзима Q8), IFN2 (инвертированного формина 2) и других. Приведены некоторые клинические особенности течения генетического ФСГС - время дебюта заболевания почек, наступления терминальной хронической болезни почек, возможные внепочечные проявления, а также случаи частичной ремиссии при лечении ингибиторами кальциневрина. Представленные в статье клинические наблюдения являются демонстрацией основных закономерностей, установленных в различных исследованиях при генетическом ФСГС у взрослых. В заключении обсуждаются основные подходы к лечению больных с генетической формой заболевания, а именно приоритет нефропротективной терапии. Таким образом, больных ФСГС со стероид-резистентным НС следует направлять на генетическое исследование, так как выявление генетической формы позволит избежать длительной иммуносупрессивной терапии и выбрать оптимальную схему и продолжительность лечения.

нефротический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мутации, NPHS2, COL4A, взрослые, nephrotic syndrome, focal segmental glomerulosclerosis, mutations, NPHS2, COL4A, adults

1. Sambharia M., Rastogi P., Thomas C.P. Monogenic focal segmental glomerulosclerosis: A conceptual framework for identification and management of a heterogeneous disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022. 190(3):377-398. doi: 10.1002/ajmg.c.31990

2. Sadowski C.E., Lovric S., Ashraf S. et al. SRNS Study Group; Hildebrandt F. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2015. 26(6):1279-89. doi: 10.1681/ASN.2014050489

3. Trautmann A., Schnaidt S., Lipska-Zietkiewicz B.S. et al. Long-term outcome of steroid-resistant nephrotic syndrome in children.J Am Soc Nephrol. 2017. 28(10):3055-65. doi:10.1681/ASN.2016101121

4. Bierzynska A., McCarthy H.J., Soderquest K. et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int. 2017. 91(4):937-947. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.013

5. Gast C., Pengelly R.J., Lyon M. et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2016. 31(6):961-70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

6. Yao T., Udwan K., John R. et al. Integration of Genetic Testing and Pathology for the Diagnosis of Adults with FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. 2019. 14(2):213-223. doi: 10.2215/CJN.08750718

7. Braunisch M.C., Riedhammer K.M. Herr P.M. et al. Identification of disease-causing variants by comprehensive genetic testing with exome sequencing in adults with suspicion of hereditary FSGS. Eur J Hum Genet. 2021. 29(2):262-270. doi: 10.1038/s41431-020-00719-3

8. De Vriese A.S., Sethi S., Nath K.A. et al. Differentiating Primary, Genetic, and Secondary FSGS in Adults: A Clinicopathologic Approach. J Am Soc Nephrol. 2018. 29(3):759-774. doi: 10.1681/ASN.2017090958

9. Lepori N., Zand L., Sethi S. et al. Clinical and pathological phenotype of genetic causes of focal segmental glomerulosclerosis in adults. Clin Kidney J 2018. 11(2):179-190. doi: 10.1093/ckj/sfx143

10. Huber T.B., Simons M., Hartleben B. et al. Molecular basis of the functional podocin-nephrin complex: mutations in the NPHS2 gene disrupt nephrin targeting to lipid raft microdomains. Hum Mol Genet. 2003. 12(24):3397-3405. doi:10.1093/hmg/ddg360

11. Lu L., Wan H., Yin Y. et al. The p.R229Q variant of the NPHS2 (podocin) gene in focal segmental glomerulosclerosis and steroid-resistant nephrotic syndrome: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2014. 46(7):1383-93. doi:10.1007/s11255-014-0676-3

12. Петросян Э.К., Шумилов П.В., Резников А.Ю. и соавт. Роль мутации гена подоцина NPHS2 в развитии стероидрезистентного нефротического синдрома у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2014. 93 (2).

13. Franceschini N., North K., Kopp J. et al. NPHS2 gene, nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis: A HuGE review. Genet Med. 2006. 8:63-75. doi:10.1097/01.gim.0000200947.09626.1c

14. Suh J.H., Miner J.H. The glomerular basement membrane as a barrier to albumin. Nat Rev Nephrol. 2013. 9(8):470-7. doi: 10.1038/nrneph.2013.109

15. Groopman E.E., Marasa M., Cameron-Christie S. et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med. 2019. 380:142-151, doi: 10.1056/NEJMoa1806891

16. Malone A.F., Phelan P.J. Hall G. et al. Rare hereditary COL4A3/COL4A4 variants may be mistaken for familial focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2014. 86(6):1253-9. doi: 10.1038/ki.2014.305

17. Santín S., García-Maset R., Ruíz P. et al. FSGS Spanish Study Group. Nephrin mutations cause childhood- and adult-onset focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2009. 76(12):1268-76. doi: 10.1038/ki.2009.381

18. He N., Zahirieh A., Mei Y. et al. Recessive NPHS2 (Podocin) mutations are rare in adult-onset idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. 2(1):31-7. doi: 10.2215/CJN.02690806

19. Boyer O., Benoit G., Gribouval O. et al. Mutations in INF2 are a major cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 2011. 22(2):239-45. doi: 10.1681/ASN.2010050518

20. Maeoka Y., Doi T., Aizawa M. et al. A case report of adult-onset COQ8B nephropathy presenting focal segmental glomerulosclerosis with granular swollen podocytes. BMC Nephrol. 2020. 21(1):376. Published 2020 Aug 28. doi:10.1186/s12882-020-02040-z

21. Boyer O., Woerner S., Yang F., et al. LMX1B mutations cause hereditary FSGS without extrarenal involvement. J Am Soc Nephrol. 2013. 24(8):1216-22. doi: 10.1681/ASN.2013020171

22. Vollrath D., Jaramillo-Babb V.L., Clough M.V. et al. Loss-of-function mutations in the LIM-homeodomain gene, LMX1B, in nail-patella syndrome. Hum Mol Genet. 1998. 7(7):1091-8. doi: 10.1093/hmg/7.7.1091. Erratum in: Hum Mol Genet 1998 Aug;7(8):1333.

23. Santin S., Ars E., Rossetti S. et al. TRPC6 mutational analysis in a large cohort of patients with focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2009. 24: 3089-3096.

24. Miao J., Pinto E., Vairo F. et al. Identification of Genetic Causes of Focal Segmental Glomerulosclerosis Increases With Proper Patient Selection. Mayo Clin Proc. 2021. 96(9):2342-2353. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.01.037

25. Laurin L.P., Gasim A.M., Poulton C.J. et al. Treatment with Glucocorticoids or Calcineurin Inhibitors in Primary FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. 2016. 11(3):386-94. doi: 10.2215/CJN.07110615

26. Kemper M.J., Lemke A. Treatment of Genetic Forms of Nephrotic Syndrome. Front Pediatr. 2018. 6:72. doi: 10.3389/fped.2018.00072

27. Campbell K.N., Pennese N., Zaffalon A. et al. Efficacy and Safety of ACE Inhibitor and Angiotensin Receptor Blocker Therapies in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Kidney Med. 2022. 4(5):100457. doi: 10.1016/j.xkme.2022.100457

28. Liu J., Cui J., Fang X. et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Children With Inherited Proteinuric Kidney Disease: A Pilot Study. Kidney Int Rep. 2021. 7(3):638-641. doi: 10.1016/j.ekir.2021.12.019

29. Song Z.R., Li Y., Zhou X.J. et al. Efficacy of Dapagliflozin in Adult Autosomal Recessive Alport Syndrome. Kidney Int Rep. 2022. 7(9):2116-2117. doi: 10.1016/j.ekir.2022.06.017

30. Miyata K.N., Zhang S-L., Chan J.S.D. The Rationale and Evidence for SGLT2 Inhibitors as a Treatment for Nondiabetic Glomerular Disease. Glomerular Dis. 2021. 1:21-33. doi: 10.1159/000513659

31. Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S. et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med. 2008. 14(9):931-8.doi:10.1038/nm.1857

32. Li R., Dong W., Chen Y. et al. Effect of cyclosporine A on focal segmental glomerulosclerosis caused by MYO1E mutation in a Chinese adult patient: A case report. Medicine (Baltimore). 2023. 102(4):e32683. doi:10.1097/MD.0000000000032683

33. Malakasioti G., Iancu D., Tullus K. Calcineurin inhibitors in nephrotic syndrome secondary to podocyte gene mutations: a systematic review. Pediatr Nephrol. 2021. 36(6):1353-1364. doi: 10.1007/s00467-020-04695-0

34. Büscher A.K., Beck B.B., Melk A. et al. Rapid Response to Cyclosporin A and Favorable Renal Outcome in Nongenetic Versus Genetic Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2016. 11(2):245-53. doi: 10.2215/CJN.07370715

35. Gee H.Y., Ashraf S., Wan X. et al. Mutations in EMP2 cause childhood-onset nephrotic syndrome. Am J Hum Genet. 2014. 94(6):884-90. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.04.010

36. Hinkes B., Wiggins R.C., Gbadegesin R. et al. Positional cloning uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome variant that may be reversible. Nat Genet. 2006. 38(12):1397-1405. doi:10.1038/ng1918

37. De Vriese A.S., Wetzels J.F., Glassock R.J. et al. Therapeutic trials in adult FSGS: lessons learned and the road forward. Nat Rev Nephrol. 2021. 17(9):619-630. doi:10.1038/s41581-021-00427-1

38. Rood I.M., Deegens J.K., Wetzels J.F. Genetic causes of focal segmental glomerulosclerosis: implications for clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2012. 27(3):882-90. doi: 10.1093/ndt/gfr771