Болезнь тонких базальных мембран и аутосомно-доминантный синдром Альпорта - единство противоположностей. Современные представления и нерешённые проблемы

Болезнь тонких базальных мембран (БТБМ) и аутосомно-доминантный синдром Альпорта (АДСА) являются наследственными заболеваниями почек, которые обусловлены структурными аномалиями α-3 и α-4 цепей коллагена 4 типа. Изначально концепция двух отдельных состояний была предложена на основании предполагаемых клинико-морфологических различий. У большинства пациентов с БТБМ отмечаются гематурия с незначительной протеинурией или без нее, нормальная функция почек и диффузное истончение гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) при электронной микроскопии. Однако встречаются пациенты с БТБМ, у которых во взрослом возрасте развивается терминальная стадия хронической болезни почек (тХБП). Напротив, синдром Альпорта (СА) определяется как прогрессирующая нефропатия, сопровождающаяся потерей слуха и глазными аномалиями, с неравномерным утолщением и расслоением ГБМ. Тем не менее, у многих пациентов с АДСА отсутствуют экстраренальные проявления, тХБП развивается только в пожилом и старческом возрасте, а единственным изменением ГБМ является её истончение. Генетические исследования доказали, что и БТБМ, и АДСА обусловлены гетерозиготными патогенными вариантами в генах COL4A3 и COL4A4. В связи с чем возникают сложности в разграничении этих двух состояний и напрашивается вопрос о необходимости пересмотра старой концепции двух разных заболеваний. Диагностика СА имеет большое значение, поскольку способствует тщательному наблюдению и раннему лечению пациентов, в то время как диагноз БТБМ может приводить к недооценке риска развития тХБП. Хотя долгое время АДСА считался крайне редким заболеванием, последние исследования с использованием секвенирования нового поколения продемонстрировали, что число таких пациентов гораздо больше, чем предполагалось ранее, что привело к многочисленным дискуссиям по поводу диагностики этого состояния. Мы приводим обзор имеющихся публикаций, посвященных БТБМ и АДСА, и собственное клиническое наблюдение, которое демонстрирует трудности, возникающие при диагностике патологии коллагена 4 типа.

заболевание тонкой базальной мембраны, аутосомно-доминантный синдром Альпорта, гетерозиготный вариант COL4A3 или COL4A4, thin basement membrane disease, autosomal dominant Alport syndrome, heterozygous COL4A3 or COL4A4 variant

1. Moriniеre V., Dahan K., Hilbert P. et al. Improving mutation screening in familial hematuric nephropathies through next generation sequencing. J Am Soc Nephrol. 2014. 25(12):2740-51. doi: 10.1681/ASN.2013080912

2. Gibson J., Fieldhouse R., Chan M. M. et al. Prevalence estimates of predicted pathogenic COL4A3-COL4A5 variants in a population sequencing database and their implications for Alport syndrome. J Am Soc Nephrol. 2021. 32:2273-2290. doi: 10.1681/ASN.2020071065

3. Savige J., Lipska-Zietkiewicz B.S., Watson E. et al. Guidelines for Genetic Testing and Management of Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022. 17(1):143-154. doi: 10.2215/CJN.04230321

4. Alport A.C. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. Br Med J. 1927. 1:504-506. doi: 10.1136/bmj.1.3454.504

5. Williamson D.A. Alport’s syndrome of hereditary nephritis with deafness. Lancet. 1961. 2(7216):1321-23. doi: 10.1016/s0140-6736(61)90899-6

6. Gauthier B., Trachtman H., Frank R. et al. Familial thin basement membrane nephropathy in children with asymptomatic microhematuria. Nephron. 1989. 51(4):502-8. doi: 10.1159/000185384

7. Spear G.S., Slusser R.J. Alport’s syndrome: emphasizing electron microscopic studies of the glomerulus. Am J Pathol. 1972. 69(2):213-224. PMC2032644

8. Kashtan C., Fish A.J., Kleppel M. et al. Nephritogenic antigen determinants in epidermal and renal basement membranes of kindreds with Alport-type familial nephritis. J Clin Invest. 1986. 78(4):1035-1044. doi: 10.1172/JCI112658

9. Hostikka S.L., Eddy R.L., Byers M.G. et al. Identification of a distinct type IV collagen alpha chain with restricted kidney distribution and assignment of its gene to the locus of X chromosome-linked Alport syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990. 87(4):1606-10. doi: 10.1073/pnas.87.4.1606

10. Barker D.F., Hostikka S.L., Zhou J. et al. Identification of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome. Science. 1990. 248(4960):1224-1227. doi: 10.1126/science.2349482

11. Miner J.H., Sanes J.R. Molecular and functional defects in kidneys of mice lacking collagen alpha 3(IV): implications for Alport syndrome. J Cell Biol. 1996. 135(5):1403-1413. doi: 10.1083/jcb.135.5.1403

12. Boye E., Mollet G., Forestier L. et al. Determination of the genomic structure of the COL4A4 gene and of novel mutations causing autosomal recessive Alport syndrome. Am J Hum Genet. 1998. 63(5):1329-1340. doi: 10.1086/302106

13. Heidet L., Arrondel C., Forestier L. et al. Structure of the human type IV collagen gene COL4A3 and mutations in autosomal Alport syndrome. J Am Soc Nephrol. 2001. 12(1):97-106. doi: 10.1681/ASN.V12197

14. Gross O., Beirowski B., Koepke M.L. et al. Preemptive ramipril therapy delays renal failure and reduces renal fibrosis in COL4A3-knockout mice with Alport syndrome. Kidney Int. 2003. 63(2):438-446. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

15. Gross O., Licht C., Anders H.J. et al. Early angiotensinconverting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int. 2012. (5):494-501. doi: 10.1038/ki.2011.407

16. Yamamura T., Horinouchi T., Nagano C. et al. Genotype-phenotype correlations influence the response to angiotensin-targeting drugs in Japanese patients with male X-linked Alport syndrome. Kidney Int. 2020. (6):1605-1614. doi: 10.1016/j.kint.2020.06.038

17. Gross O., Tönshoff B., Weber L.T. et al. German Pediatric Nephrology (GPN) Study Group and EARLY PRO-TECT Alport Investigators. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial with open-arm comparison indicates safety and efficacy of nephroprotective therapy with ramipril in children with Alport's syndrome. Kidney Int. 2020. (6):1275-1286. doi: 10.1016/j.kint.2019.12.015

18. Kashtan C.E., Ding J., Gregory M. et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport Syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol. 2013. 28(1):5-11. doi: 10.1007/s00467-012-2138-4

19. Kashtan C.E., Gross O. Clinical practice recommendation for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults - an update for 2020. Pediatr Nephrol. 2021. (3):711-719. doi:10.1007/s00467-020-04819-6

20. Kashtan C.E. Genetic testing and glomerular hematuria-A nephrologist's perspective. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022. 190(3):399-403. doi: 10.1002/ajmg.c.31987

21. McConville J.M., McAdams A.J. Familial and nonfamilial benign hematuria. J Pediatr. 1966. 69(2):207-14. doi: 10.1016/s0022-3476(66)80321-9

22. Rogers P.W., Kurtzman N.A., Bunn S.M.Jr., White MG. Familial benign essential hematuria. Arch Intern Med. 1973. 131(2):257-62. doi:10.1001/archinte.1973.00320080093013

23. Savige J., Rana K., Tonna S. et al. Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int. 2003. 64(4):1169-78. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00234.x

24. Nogueira M., Cartwright J.Jr., Horn K. et al. Thin basement membrane disease with heavy proteinuria or nephrotic syndrome at presentation. Am J Kidney Dis. 2000. 35(4):E15. doi: 10.1016/s0272-6386(00)70033-3

25. Dische F.E., Weston M.J., Parsons V. Abnormally thin glomerular basement membranes associated with hematuria, proteinuria or renal failure in adults. Am J Nephrol. 1985. 5(2):103-9. doi: 10.1159/000166914

26. Mochizuki T., Lemmink H.H., Mariyama M. et al. Identification of mutations in the alpha 3(IV) and alpha 4(IV) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome. Nat Genet. 1994. 8(1):77-81. doi: 10.1038/ng0994-77

27. Lemmink H.H., Nillesen W.N., Mochizuki T. et al. Benign familial hematuria due to mutation of the type IV collagen alpha4 gene. J Clin Invest. 1996. 98(5):1114-8. doi: 10.1172/JCI118893

28. Deltas C., Savva I., Voskarides K. et al. Carriers of autosomal recessive Alport syndrome with thin basement membrane nephropathy presenting as focal segmental glomerulosclerosis in later life. Nephron. 2015. 130(4):271-80. doi: 10.1159/000435789

29. Jefferson J.A., Lemmink H.H., Hughes A.E. et al. Autosomal dominant Alport syndrome linked to the type IV collage alpha 3 and alpha 4 genes (COL4A3 and COL4A4). Nephrol Dial Transplant. 1997. 12(8):1595-9. doi: 10.1093/ndt/12.8.1595

30. Longo I., Porcedda P., Mari F. et al. COL4A3/COL4A4 mutations: from familial hematuria to autosomal-dominant or recessive Alport syndrome. Kidney Int. 2002. 61(6):1947-56. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00379.x

31. Kamiyoshi N., Nozu K., Fu X.J. et al. Genetic, clinical, and pathologic backgrounds of patients with autosomal dominant Alport syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2016. 11(8):1441-9. doi: 10.2215/CJN.01000116

32. Yamamura T., Nozu K., Minamikawa S. et al. Comparison between conventional and comprehensive sequencing approaches for genetic diagnosis of Alport syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2019. 7(9):e883. doi: 10.1002/mgg3.883

33. Savige J. Should we diagnose autosomal dominant Alport syndrome when There Is a pathogenic heterozygous COL4A3 or COL4A4 variant? Kidney Int Rep. 2018. 3:1239-41. doi: 10.1016/j.ekir.2018.08.002

34. Savige J., Ariani F., Mari F. et al. Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2019. 34(7):1175-89. doi: 10.1007/s00467-018-3985-4

35. Kashtan C. Alport syndrome: facts and opinions. F100Res. 2017. 6:50. doi: 10.12688/f1000research.9636.1

36. Kashtan C.E., Ding J., Garosi G. et al. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV alpha345: a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney Int. 2018. 93(5):1045-51. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.018

37. Papazachariou L., Papagregoriou G., Hadjipanagi D. et al. Frequent COL4 mutations in familial microhematuria accompanied by later-onset Alport nephropathy due to focal segmental glomerulosclerosis. Clin Genet. 2017. 92(5):517-27. doi: 10.1111/cge.13077

38. Malone A.F., Phelan P.J., Hall G. et al. Rare hereditary COL4A3/COL4A4 variants may be mistaken for familial focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2014. 86(6):1253-9. doi: 10.1038/ki.2014.305

39. Nabais Sa M.J., Storey H. et al. Collagen type IV-related nephropathies in Portugal: pathogenic COL4A3 and COL4A4 mutations and clinical characterization of 25 families. Clin Genet. 2015. 88(5):456-61. doi: 10.1111/cge.12521

40. Frese J., Kettwig M., Zappel H. et al. Kidney Injury by Variants in the COL4A5 Gene Aggravated by Polymorphisms in Slit Diaphragm Genes Causes Focal Segmental Glomerulosclerosis. Int J Mol Sci. 2019. 20(3):519. doi: 10.3390/ijms20030519

41. Voskarides K., Arsali M., Athanasiou Y.et al. Evidence that NPHS2-R229Q predisposes to proteinuria and renal failure in familial hematuria. Pediatr Nephrol. 2012. 27(4):675-9. doi: 10.1007/s00467-011-2084-6

42. Voskarides K., Stefanou C., Pieri M. et al. A functional variant in NEPH3 gene confers high risk of renal failure in primary hematuric glomerulopathies. Evidence for predisposition to microalbuminuria in the general population. PLoS One. 2017. 12(3):e0174274. doi: 10.1371/journal.pone.0174274

43. Deltas C., Papagregoriou G., Louka S.F. et al. Genetic Modifiers of Mendelian Monogenic Collagen IV Nephropathies in Humans and Mice. Genes (Basel). 2023. 25;14(9):1686. doi: 10.3390/genes14091686

44. Savige J., Renieri A., Ars E. et al. Digenic Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022. 17(11):1697-1706. doi: 10.2215/CJN.03120322

45. Аксенова М.Е. Синдром Альпорта: современные представления. Нефрология. 2021. 25(3):75-83. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2021-25-3-75-83

46. Torra R., Furlano M. New therapeutic options for Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2019. 34(8):1272-1279. doi: 10.1093/ndt/gfz131