Как не пропустить атипичный гемолитико-уремический синдром у пациентов в листе ожидания трансплантации почки. Лекция

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - орфанное заболевание, обусловленное дисрегуляцией и гиперактивацией альтернативного пути комплемента, имеющее характерную морфологическую картину поражения сосудов микроциркуляторного русла и триаду (иногда неполную) клинических проявлений: тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию и поражение органов-мишеней. Чрезмерная активация комплемента при аГУС вызвана мутациями генов, кодирующих белки системы комплемента, или образованием антител к некоторым из них. Применение комплемент-блокирующей терапии экулизумабом значительно улучшило результаты лечения пациентов с аГУС, в том числе результаты трансплантации почки (ТП) у больных с высоким/средним риском рецидива тромботической микроангиопатии (ТМА) после трансплантации, которым экулизумаб назначается профилактически. Однако некоторые пациенты с аГУС при отсутствии полного симптомокомплекса заболевания достигают ХБП С5 и включаются в листы ожидания ТП без установления правильного диагноза, что может иметь серьезные последствия: возврат аГУС в ренальном трансплантате с быстрой потерей его функции, развитие угрожающих жизни проявлений системной ТМА. Известно, что терапия спасения экулизумабом менее эффективна, чем его профилактическое назначение пациентам группы риска рецидива после ТП. Кроме того, в случае рецидива аГУС в трансплантате время для обследования пациента, как правило, ограничено. В статье приводятся клинические наблюдения, демонстрирующие сложность диагностики «пропущенного» аГУС у пациентов в листе ожидания ТП и после трансплантации. По-видимому, при включении в лист ожидания ТП особую настороженность в отношении аГУС надо проявлять у подростков и пациентов молодого возраста с тяжелой АГ, резистентной к лечению анемией, эпизодами тромбоцитопении, любыми экстраренальными поражениями, пациентов, перенесших типичный ГУС, женщин с ХБП С5 в исходе перенесенной тяжелой преэклампсии/HELLP-синдрома, а также у пациентов, потерявших первый трансплантата по причине ТМА. Таким пациентам должно быть проведено комплексное обследование, включающее повторную оценку анамнеза (в том числе семейного), иммунологическое обследование для исключения других причин ТМА, генетическое исследование системы комплемента, определение антител к фактору H, а также нефробиопсию в отсутствие выраженного уменьшения размеров почек и высокого риска кровотечения.

1. Thompson G.L., Kavanagh D. Diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathy. Int J Lab Hematol. 2022. 44(Suppl 1):101-113. doi: 10.1111/ijlh.13954

2. Brocklebank V., Wood K.M., Kavanagh D. Thrombotic microangiopathy and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2018. 13(2):300-317. doi: 10.2215/CJN.00620117

3. Gallan A.J., Chang A. A new paradigm for renal thrombotic microangiopathy. Semin Diagn Pathol. 2020. 37(3):121-126. doi: 10.1053/j.semdp.2020.01.002

4. McFarlane P.A., Bitzan M., Broome C. et al. Making the correct diagnosis in thrombotic microangiopathy: a narrative review. Can J Kidney Health Dis. 2021. 22;8: 20543581211008707. doi: 10.1177/20543581211008707

5. Palma L.M., Vaisbich-Guimarães M.H., Sridharan M. et al. Thrombotic microangiopathy in children. Pediatr Nephrol. 2022. 1-14. doi: 10.1007/s00467-021-05370-8

6. Åkesson A., Martin M., Blom A.M. et al. Clinical characterization and identification of rare genetic variants in atypical hemolytic uremic syndrome: A Swedish retrospective observational study. Ther Apher Dial. 2021. 25(6):988-1000. doi: 10.1111/1744-9987.13634

7. Palma L.M., Sridharan M., Sethi S. Complement in secondary thrombotic microangiopathy. Kidney Int Rep. 2021. 6(1):11-23. DOI: 10.1016/j.ekir.2020.10.009

8. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009. 361(17):1676-1687. doi: 10.1056/NEJMra0902814

9. Le Quintrec M., Zuber J., Moulin B. et al. Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant. 2013. 13:663-675. doi: 10.1111/ajt.12077

10. Greenbaum L.A., Fila M., Ardissino G. et al. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2016. 89(3):701-711. doi: 10.1016/j.kint.2015.11.026

11. Tang Z.C., Hui H., Shi C., Chen X. New findings in preventing recurrence and improving renal function in AHUS patients after renal transplantation treated with eculizumab: a systemic review and meta-analyses. Ren Fail. 2023. 45(1):2231264. doi: 10.1080/0886022X.2023.2231264

12. Hanna R.M., Henriksen K., Kalantar-Zadeh K. et al. Thrombotic microangiopathy syndromes-common ground and distinct frontiers. Adv Chronic Kidney Dis. 2022. 29(2):149-160.e1. doi: 10.1053/j.ackd.2021.11.006

13. Saba E.S., Cambron J.C., Go R.S. et al. Clinical associations, treatment, and outcomes of renal-limited thrombotic microangiopathy. Blood. 2018. 132 (Suppl_1): 4978. doi: 10.1182/blood-2018-99-117723

14. Garlo K., Dressel D., Savic M., Vella J. Successful eculizumab treatment of recurrent postpartum atypical hemolytic uremic syndrome after kidney transplantation. Clin Nephrol Case Stud. 2015. 3:8-13. doi: 10.5414/CNCS108491

15. Ávila A., Vizcaíno B., Molina P. et al. Remission of aHUS neurological damage with eculizumab. Clin Kidney J. 2015. 8(2): 232-236. doi: 10.1093/ckj/sfu144

16. Brocklebank V., Walsh P.R., Smith-Jackson K. et al. Atypical hemolytic uremic syndrome in the era of terminal complement inhibition: an observational cohort study. Blood. 2023. 142(16):1371-1386. doi: 10.1182/blood.2022018833

17. Claes K.J., Massart A., Collard L. et al. Belgian consensus statement on the diagnosis and management of patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Acta Clin Belg. 2018. 73(1):80-89. doi: 10.1080/17843286.2017.1345185

18. Tseng M.H., Lin S.H., Tsai J.D. et al. Atypical hemolytic uremic syndrome: Consensus of diagnosis and treatment in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2023. 122(5):366-375. doi: 10.1016/j.jfma.2022.10.006

19. Прокопенко Е.И. Применение эверолимуса у de novo реципиентов почечного трансплантата. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. 12(2): 74-81.

20. Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В. и др. Результаты профилактики цитомегаловирусной инфекции валганцикловиром у пациентов с трансплантированной почкой. Клиническая нефрология. 2013. 5:37-41.

21. Козловская Н.Л., Добронравов В.А., Боброва Л.А. и др. Клинические рекомендации по ведению взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Нефрология и диализ. 2023. 25(4):465-492. doi: 10.28996/2618-9801-2023-4-465-492

22. Teixeira C.M., Tedesco Silva Junior H., Moura L.A.R. et al. Clinical and pathological features of thrombotic microangiopathy influencing long-term kidney transplant outcomes. PLoS One. 2020. 15(1):e0227445. doi: 10.1371/journal.pone.0227445

23. Imanifard Z., Liguori L., Remuzzi G. et al. TMA in kidney transplantation. Transplantation. 2023. 107(11):2329-2340. doi: 10.1097/TP.0000000000004585

24. Siedlecki A.M., Isbel N., Vande Walle J. et al. Eculizumab use for kidney transplantation in patients with a diagnosis of atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int Rep. 2018. 4(3):434-446. doi: 10.1016/j.ekir.2018.11.010

25. Gonzalez Suarez M.L., Thongprayoon C., Mao M.A. et al. Outcomes of kidney transplant patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated with eculizumab: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2019. 8(7):919. doi: 10.3390/jcm8070919

26. Walle J.V., Delmas Y., Ardissino G. et al. Improved renal recovery in patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid initiation of eculizumab treatment. J Nephrol. 2017. 30(1):127-134. doi: 10.1007/s40620-016-0288-3

27. Ferraris J.R., Ramirez J.A., Ruiz S. et al. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: absence of recurrence after renal transplantation. Pediatr Nephrol. 2002. 17(10):809-14. doi: 10.1007/s00467-002-0936-9

28. Frémeaux-Bacchi V., Sellier-Leclerc A.L., Vieira-Martins P. et al. Complement gene variants and shiga toxin-producing Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome: retrospective genetic and clinical study. Clin J Am Soc Nephrol. 2019. 14(3):364-377. doi: 10.2215/CJN.05830518

29. Alberti M., Valoti E., Piras R. et al. Two patients with history of STEC-HUS, posttransplant recurrence and complement gene mutations. Am J Transplant. 2013. 13(8):2201-2206. doi: 10.1111/ajt.12297

30. Dowen F., Wood K., Brown A.L. et al. Rare genetic variants in Shiga toxin-associated haemolytic uraemic syndrome: genetic analysis prior to transplantation is essential. Clin Kidney J. 2017. 10(4):490-493. doi: 10.1093/ckj/sfx030

31. Poggio E.D., McClelland R.L., Blank K.N. et al. Systematic review and meta-analysis of native kidney biopsy complications. Clin J Am Soc Nephrol. 2020. 15(11):1595-1602. doi: 10.2215/CJN.04710420

32. Halimi J.-M. Complications after native kidney biopsy: definitive data. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2021. 30(6):555-558. doi: 10.1097/MNH.0000000000000736

33. Palma L.M.P., Sridharan M., Sethi S. Complement in secondary thrombotic microangiopathy. Kidney Int Rep. 2021. 6(1):11-23. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.009

34. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006. 4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

35. Kim M.J., Lee H., Kim Y.H. et al. Eculizumab therapy on a patient with co-existent lupus nephritis and C3 mutation-related atypical haemolytic uremic syndrome: a case report. BMC Nephrol. 2021. 22(1):86. doi: 10.1186/s12882-021-02293-2

36. Alhamoud I., Freiberg S.A. Successful discontinuation of eculizumab in a pediatric patient with atypical hemolytic uremic syndrome and underlying systematic lupus erythematosus. Cureus. 2022. 14(5):e25117. doi: 10.7759/cureus.25117

37. Manenti L., Rossi G.M., Pisani I. et al. IgA nephropathy and atypical hemolytic uremic syndrome: a case series and a literature review. J Nephrol. 2022. 35(4):1091-1100. doi: 10.1007/s40620-021-01189-6

38. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A. et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013. 8(4):554-562. doi: 10.2215/CJN.04760512

39. Blasco M., Guillén E., Quintana L.F. et al. Thrombotic microangiopathies assessment: mind the complement. Clin Kidney J. 2020. 14(4):1055-1066. doi: 10.1093/ckj/sfaa195