Особенности параметров клеточного иммунного ответа и цитокинового статуса у ВИЧ-инфицированных пациентов с хронической болезнью почек

Введение: несмотря на достижения в изучении иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции, остаются нерешенными вопросы в области диагностики особенностей клеточного иммунного ответа, цитокинового профиля у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП. Исследования в этом направлении создадут предпосылки для более полного понимания механизмов повреждения почек при ВИЧ-инфекции, что является актуальным и практически важным. Цель исследования: определить роль иммунных факторов на основе изучения клеточного и цитокинового звеньев иммунного ответа в патогенезе поражения почек при ВИЧ-инфекции. Материал и методы: исследование показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунного ответа проведено у 30 ВИЧ-инфицированных пациентов (средний возраст 31,7±6,2 год) с ХБП. Группу сравнения составили 10 пациентов с ВИЧ-инфекцией без почечной патологии. Контрольную группу составили здоровые лица - 24 человека для анализа иммунного статуса и 15 человек для оценки нормальных показателей цитокинового профиля. Изучение клеточного состава лимфоцитов типовой иммунограммы выполнено на проточном цитофлуориметре BD FACSCanto II. Определение в сыворотке крови концентрации цитокинов проведено методом твердофазного ИФА на многоканальном фотометре Infinite F50. Результаты: у пациентов с ВИЧ-инфекцией поражение почек (наличие протеинурии, снижение СКФ) развивалось на фоне снижения содержания в крови Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов (CD3+/CD4+) (0,2×109/л и 0,4×109/л соответственно, р=0,015) при росте числа цитотоксических Т-клеток (CD3+/CD8+), ИФНγ, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФРβ и ФНО-α. При проведении корреляционного анализа с хелперной популяцией Т-лимфоцитов были связаны уровни цитокина профиброгенного действия - ИЛ-13, контролирующего гуморальный иммунный ответ (r=0,671, р=0,034), и ФНО-α (r=-0,733, р=0,025), регулирующего секрецию ТФР-β. При снижении уровня CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл и повышении концентрации РНК ВИЧ в крови более 100.000 копий/мл у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением почек отмечалось статистически значимое повышение ФНО-α (при уровне CD4+ лимфоцитов более и менее 200 клеток/мкл - 19,0 пг/мл и 24,2 пг/мл соответственно, р=0,017; при уровне РНК ВИЧ более и менее 100 000 копий/мл - 24,4 пг/мл и 19,7 пг/мл соответственно, р=0,012). Установлена прямая корреляционная связь ФНО-α (r=0,683, р=0,042) с протеинурией и обратная со скоростью клубочковой фильтрации (r=-0,755, р=0,031). Заключение: у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП выявлены разнонаправленные изменения в показателях типовых иммунограмм, цитокинового статуса. Поражение почек развивалось на фоне более выраженного падения содержания в крови Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов с преобладанием провоспалительных и иммуносупрессорных реакций. В формировании повреждения почек при ВИЧ-инфекции установлена ведущая роль ФНО-α в сочетании с депрессией иммунной системы и высокой вирусной нагрузкой.

1. Hou J, Nast CC. Changing concepts of HIV infection and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2018; 27(3): 144-152.

2. Jung O, Haack H.S., Brodt H.R. еt al. Changing spectrum of renal disease in HIV infection. Dtsch Med Wochenschr. 2013; 138(38): 1887-1891.

3. Bertoldi A., De Crignis E., Miserocchi A. еt al. HIV and kidney: a dangerous liaison. New Microbiol. 2017; 40(1): 1-10.

4. Ryom L., Mocroft A., Kirk O. et al. Predictors of advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease in HIV-positive persons. AIDS. 2014; 28: 187-199.

5. Ando M., Yanagisawa N. Epidemiology, clinical characteristics, and management of chronic kidney disease in human immunodeficiency virus-infected patients. World J Nephrol. 2015; 4(3): 388-395.

6. Achhra A.C., Nugent M., Mocroft A. еt al. Chronic Kidney Disease and Antiretroviral Therapy in HIV-Positive Individuals: Recent Developments. Curr HIV/AIDS Rep. 2016; 13(3): 149-57.

7. Lucas G.M., Ross M.J., Stock P.G. et al. Clinical practice guidelines for the management of chronic kidney disease in patients infected with HIV: 2014 update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014; 59: e96-138.

8. Kooij K.W., Vogt L., Wit F.W. et al. Higher prevalence and faster progression of chronic kidney disease in human immunodeficiency virus-infected middle-aged individuals compared with human immunodeficiency virus-uninfected controls. J Infect Dis. 2017; 216: 622-31.

9. Sereti I., Lane H.C. Immunopathogenesis of Human Immunodeficiency Virus: Implications for Immune-Based Therapies. Clin Infect Dis. 2001; 32: 1738-1755.

10. Moir S., Chun T.W., Fauci A.S. Pathogenic mechanisms of HIV disease. Annu Rev Pathol. 2011; 6: 223-248.

11. Terzieva V.I., Popova D.N., Elenkov I.I. IFN-γ Attenuates Spontaneous Lymphocyte Proliferation by Fuelling Regulatory T Cells in HIV-1-Infected Patients. // Viral Immunol. 2017; 30(3): 157-166.

12. Леви Д. Э. ВИЧ и патогенез СПИДа: Пер. с англ. М.: Научный мир. 2010; 736 с.

13. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант 2008; 552 с.

14. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство. Под ред. В.В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 696 с.

15. Scully E., Alter G. NK Cells in HIV Disease. Curr HIV/AIDS Rep. 2016; 13(2): 85- 94.

16. Doitsh G., Greene W.C. Dissecting how CD4 T cells are lost during HIV infection. Cell Host Microbe. 2016; 19(3): 280-291.

17. Strutz, F., Neilson E.G. New insights into mechanism of fibrosis in immune renal injury. Springer Semin Immunopathol. 2003; 24: 459-476.

18. French M.A., Cozzi-Lepri A., Arduino R.C. еt al. Plasma levels of cytokines and chemokines and the risk of mortality in HIV-infected individuals: a case-control analysis nested in a large clinical trial. AIDS. 2015; 29 (7): 847-851.

19. Conaldi P.G., Bottelli A, Wade-Evans A. еt al. HIV-persistent infection and cytokine induction in mesangial cells: a potential mechanism for HIV-associated glomerulosclerosis. АIDS. 2000; 14 (13): 2045 - 2047.

20. Mikulak J., Singhal P.C. HIV-1 and kidney cells: better understanding of viral interaction. Nephron Exp Nephrol. 2010; 115 (2): 15-21.

21. Alefano M., Crotti А., Vicenzi E. et al. New players in cytokine control of HIV infection. Curr HIV/AIDS. 2008; 5: 27-32.

22. Madrigal-Jimenez H.M., Flores-Flores L., Carrillo Estrada F. et al. High levels of HIV-1 RNA Associated with Early-onset Glomerulopathy in patients with HIV Infection. Mayo Clin Proc. 2007; 82 (9): 1103-1116.

23. Wada T., Yokoyama H., Kobayashi K. Chemokines: new target molecules in renal diseases. Clin Exp Nephrol. 2000; 4: 273-280.

24. Paiardini M., Müller-Trutwin M. HIV-associated chronic immune activation. Immunol Rev. 2013; 254: 78-101.

25. Bottinger E.P., Bitzer M. TGF-β signaling in renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2600-2610.

26. Wang H., Li J., Gai Z. et al. TNF-α Deficiency Prevents Renal Inflammation and Oxidative Stress in Obese Mice. Kidney Blood Press Res. 2017; 42 (3): 416-427.

27. Okon K. Tubulo-interstitial changes in glomerulopathy. Prognostic significance. Pol J Pathol. 2003; 4 (3): 163-169.

28. Naicker S., Rahmanian S., Kopp J.B. HIV and chronic kidney disease. Clin Nephrol. 2015; 83 (7): 32-38.

29. Ross M.J. Advances in the pathogenesis of HIV-associated kidney diseases. Kidney Int. 2014; 86: 266-74.