Экулизумаб в лечении АНЦА-ассоциированного васкулита, осложненного Covid-19. Клинические наблюдения

Васкулит, ассоциированный с действием антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) представляет собой аутоиммунное системное тяжелое, часто угрожающее жизни заболевание, которое характеризуется некротизирующим воспалением сосудов малого калибра. В 75-90% случаев при АНЦА-ассоциированном васкулите (ААВ) развивается быстропрогрессирующий пауци-иммунный некротизирующий полулунный гломерулонефрит. Несмотря на современную терапию высокими дозами глюкокортикоидов и циклофосфамидом или ритуксимабом риск смерти больных на первом году болезни повышен в 9 раз по сравнению со здоровыми лицами, что связано с инфекциями и активностью васкулита. В последние годы появились новые данные, которые позволяют полагать, что активация системы комплемента, и в частности, альтернативного пути комплемента, играет важную роль в патогенезе ААВ. Полагают, что нейтрофилы, праймированные инфекцией или провоспалительными цитокинами, высвобождают пропердин, который активирует альтернативный каскад комплемента с расщеплением С5 на С5а и С5b. Анафилатоксин C5a связывается с рецепторами на поверхности нейтрофилов, усиливая их праймирование и активацию и таким образом содействуя воспалению. В рандомизированном клиническом исследовании продемонстрирована эффективность селективного ингибитора С5а-рецептора авакопана при лечении ААВ. Однако в настоящее время авакопан недоступен в повседневной клинической практике. С другой стороны, в литературе имеются сообщения об успешном применении при тяжелом течении ААВ препарата моноклональных антител к С5 - экулизумаба. В настоящем сообщении мы представляем 4 клинических случая ААВ, осложнившегося COVID-19, когда общепринятая терапия циклофосфамидом не могла быть применена в связи особенно высоким риском тяжелых инфекционных осложнений, и по решению консилиума и специальной врачебной комиссии было предпринято введение экулизумаба вне существующего стандарта (off-label). Принимая такое решение, мы исходили из данных, согласно которым активация комплемента и специально С5а участвуют в развитии острого заболевания легких, индуцированного патогенными вирусами. Более того, в литературе имеются сообщения об успешном применении экулизумаба при тяжелом течении COVID-19. Таким образом мы стремились применить подход, направленный одновременно на патогенетические механизмы как ААВ, так и вирусного поражения легких.

1. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.

2. Jennette J.C., Falk R.J., Gasism A.H. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011; 20:263-270.

3. Фролова Н.Ф. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, ассоциированный с ANCA-васкулитом: клинико-морфологические варианты, лечение, прогноз. Дисс канд. Москва. 2017. 141 с.

4. Томилина Н.А. Бирюкова Л.С. Фролова Н.Ф. и соавт. Клинико-морфологическая характеристика и прогноз разных гистоморфологических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита, ассоциированного с АНЦА-васкулитом. Нефрология и диализ 2017; т. 19: №4: стр. 466-477.

5. Berden A.E., Ferrario F., Hagen E.C. et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21:1628-1636.

6. Franssen C.F., Stegman C.A., Kallenberg C.G. et al. Antiproteinase-3 and antimyeloperoxidase associated vasculitis. Kidney Int. 2000; 57:2195-2206.

7. Luqmani R., Suppiah R., Edwards C.J. et al. Mortality in Wegener’s granulomatosis: A bimodal pattern. Rheumatology (Oxford). 2011; 50:697-702.

8. Little M.A., Nightingale P., Verburgh C.A. et al. European Vasculitis Study (EUVAS) Group: Early mortality in systemic vasculitis: Relative contribution of adverse events and active vasculitis. Ann Rheum Dis. 2010; 69:1036-1043.

9. Jayne D. Evidence-based treatment of systemic vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 585-595.

10. Koldingsnes W, Nossent H. Predictors of survival and organ damage in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2002; 41:572-581.

11. Corral-Gudino L, Borao-Cengotita-Bengoa M, Del Pino-Montes J et al. Overall survival, renal survival and relapse in patients with microscopic polyangiitis: A systematic review of current evidence. Rheumatology (Oxford) 2011; 50:1414-1423.

12. Takala J. H., Kautiainen H., Finne P. et al. Wegener’s granulomatosis in Finland in 1981-2000: Risk of dialysis-dependent renal disease. Scand J Rheumatol. 2011; 40:283-288. Mohammad AJ, Segelmark M. A population-based study showing better renal prognosis for proteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated nephritis versus myeloperoxidase ANCA-associated nephritis. J Rheumatol. 2014; 41:1366-1373.

13. Jennette J.C., Wilkman A.S., Falk R.J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated glomerulonephritis and vasculitis. Am. J. Pathol. 1989; 135, 921-930.

14. Xiao H., Schreiber A., Heeringa P. et al. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies. Am. J. Pathol. 2007; 170:52-64.

15. Huugen, D., van Esch, A., Xiao, H., еt al. Inhibition of complement factor C5 protects against anti-myeloperoxidase antibody-mediated glomerulonephritis in mice. Kidney Int. 2007; 71: 646-654.

16. Chen M., Jayne D.R., Zhao M.H. Complement in ANCA-associated vasculitis: mechanisms and implications for management. Nat. Rev. Nephrol. 2017; 13:359-367.

17. Quintana L.F., Kronbichler A., Blasco M. et al. ANCA associated vasculitis: The journey to complement-targeting therapies. Molecular Immunology. 2019; 112:394-398. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2019.06.018

18. Xing G.Q., Chen M., Liu G. et al. Complement activation is involved in renal damage in human antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated pauci-immune vasculitis. J. Clin. Immunol. 2009; 29:282-291.

19. Scaglioni V., Scolnik M. Catoggio, L.J. et al. ANCA-associated pauci-immune glomerulonephritis: always pauci-immune? Clin. Exp. Rheumatol. 2017; 35(Suppl 103): 55-58.

20. Hilhorst, M., van Paassen, P., van Rie, H., et al. Complement in ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2017; 32:1302-1313. DOI:10.1093/ndt/gfv288

21. Gou S.J., Yuan J., Wang C., et al. Alternative complement pathway activation products in urine and kidneys of patients with ANCA-associated GN. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8:1884-1891.

22. Gou, S.J., Yuan, J., Chen, M., et al. Circulating complement activation in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Kidney Int. 2013, 83, 129-137.

23. Manenti L. Vaglio A., Gnappi E. et al. Association of serum C3 concentration and histologic signs of thrombotic microangiopathy with outcomes among patients with ANCA-associated renal vasculitis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 10:2143-2151. DOI:10.2215/CJN.00120115

24. Fukui S., Iwamoto N., Umeda M. et al. Antineutrophilic cytoplasmic antibody-associated vasculitis with hypocomplementemia has a higher incidence of serious organ damage and a poor prognosis. Medicine. 2016; 95:37-44. DOI:10.1097/MD.0000000000004871

25. Deshayes S., Aouba A., Khoy K. et al. Hypocomplementemia is associated with worse renal survival in ANCA-positive granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Plos One 2018; 13:e0195680.

26. Geetha D., Jefferson J.A. ANCA-associated vasculitis: Core Curriculum. AJKD. 2020; 75:124-137. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.04.031

27. Jayne D.R.W., Bruchfeld A.N., Harper L. et al. Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis. J.Am.Soc Nephrol. 2017; 28:2756-2767. https://doi.org/10.1681/asn.2016111179

28. Huizenga N., Zonozi R., Rosenthal J. et al. Treatment of aggressive antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with eculizumab. Kidney International Reports. 2020; 5:542-545. DOI: 10.1016/J.EKIR.2019.11.021

29. Manenti L., Urban M.L., Maritati F. et al. Complement blockade in ANCA-associated vasculitis: an index case, current concepts and future perspectives. Intern Emerg Med. 2017; 12:727-731. DOI:10.1007/s11739-017-1636-6

30. Diurno F., Numis F.G., Porta G. et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020; 24:4040-4047.

31. Wang R., Xiao H., Guo R., Li Y., Shen B. The role of C5a in acute lung injury induced by highly pathogenic viral infections. Emerg Microbes Infect. 2015; 4:e28.

32. Gralinski L.E., Sheahan T.P., Morrison T.E. et al. Complement activation contributes to severe acute respiratory syndrome coronavirus pathogenesis. mBio. 2018; 9: e01753-18. https://doi.org/10.1128/mBio.01753-18.

33. Jiang Y., Zhao G., Song N. et al. Blockade of the C5a-C5aR axis alleviates lung damage in hDPP4-transgenic mice infected with MERS-CoV. Emerg Microbes Infect. 2018; 7:77. DOI 10.1038/s41426-018-0063-8

34. Campbell C.M., Kahwash R. Will Complement Inhibition be the New Target in Treating COVID-19 Related Systemic Thrombosis? Circulation. 2020; 141:1739-1741. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047419

35. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases Translational Research. 2020; 220:1-13. doi: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.04.007

36. Diurno F., Numis F.G., Porta G. et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2020; 24:4040-4047.