Инфантильный нефротический синдром: клинико-морфологическая характеристика, генетическая гетерогенность, исходы. Опыт одного центра

Инфантильный нефротический синдром (НС) - редкая генетически гетерогенная группа гломерулопатий с манифестацией заболеваний в возрасте 4-12 месяцев. Цель: изучить клинико-морфологические характеристики, генетический профиль и почечный исходы у детей с инфантильным НС. Mатериалы и методы: проведен ретроспективный анализ историй болезни 8 детей (4 девочек и 4 мальчиков) в возрасте 3,2 (3,0; 6,1) лет с инфантильным НС. Всем пациентам проведен молекулярно-генетический анализ методом секвенирования следующего поколения - клиническое секвенирование экзома с исследованием мутаций в 68 генах, ассоциированных со стероид-резистентным НС с последующей валидацией выявленных мутаций прямым секвенированием по Сэнгеру. Результаты: фокально-сегментарный гломерулосклероз выявлен у 7/7 (100%) детей с инфантильным НС. Экстраренальные проявления отмечены у 3/8 (37,5%) пациентов. Моногенные причины инфантильного НС идентифицированы у 4/8 (50%) детей. Мутации были выявлены в 4/68 (5,9%) генах, включая гены NPHS2, NPHS1, WT1 и ITGB4. Сохранные функции почек на момент последнего наблюдения имели только 2/8 (25%) детей с инфантильным НС. Заключение: применение молекулярно-генетического исследования методами секвенирования следующего поколения у детей с инфантильным НС расширяет диагностические возможности с последующей персонализаций терапевтических подходов.

1. Trautmann A., Bodria M., Ozaltin F., Gheisari A., Melk A., Azocar M., Anarat A., Caliskan S., Emma F., Gellermann J., Oh J., Baskin E., Ksiazek J., Remuzzi G., Erdogan O., Akman S., Dusek J., Davitaia T., O¨zkaya O., Papachristou F., Firszt-Adamczyk A., Urasinski T., Testa S., Krmar R.T, Hyla-Klekot L., Pasini A., O¨zcakar Z.B., Sallay P., Cakar N., Galanti M., Terzic J., Aoun B., Caldas A.A., Szymanik-Grzelak H., Lipska B.S., Schnaidt S., Schaefer F., PodoNet Consortium. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 7; 10(4): 592-600. DOI: 10.2215/CJN.06260614

2. Büscher A.K., Beck B.B., Melk A., Hoefele J., Kranz B., Bamborschke D., Baig S., Lange-Sperandio B., Jungraithmayr T., Weber L.T., Kemper M. J., Tönshoff B, Hoyer P.F., Konrad M., Weber S. Rapid response to Cyclosporin A and favorable renal outcome in nongenetic versus genetic steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11(2): 245-253. DOI: 10.2215/CJN.07370715

3. Patrakka J., Kestila M., Wartiovaara J., Ruotsalainen V., Tissari P., Lenkkeri U., Mannikko M., Visapaa I., Holmberg C., Rapola J., Tryggvason K., Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in Finnish patients. Kidney Int. 2000; 58(3): 972-980. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2000.00254.x

4. Ozen S., Tinaztepe K. Diffuse mesangial sclerosis: a unique type of congenital and infantile nephrotic syndrome. Nephron. 1996; 72(2): 288-291. DOI: 10.1159/000188856

5. Kaneko K., Suzuki Y., Kiya K., Matsubara T., Fukuda Y., Yabuta K. Minimal change lesion in congenital nephrotic syndrome. Two case reports and a review of the literature. Nephron. 1998; 79(3): 379-380. DOI: 10.1159/000045079

6. Machuca E., Benoit G., Nevo F., Tete M.J., Gribouval O., Pawtowski A., Brandstrom P., Loirat C., Niaudet P., Gubler M.C., Antignac C. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(7): 1209-1217. DOI: 10.1681/ASN.2009121309

7. Kari J.A., Montini G., Bockenhauer D., Brennan E., Rees L., Trompeter R.S., Tullus K., Van't Hoff W., Waters A., Ashton E., Lench N., Sebire N.J., Marks S.D. Pediatr. Nephrol. 2014; (11): 2173-2180. DOI: 10.1007/s00467-014-2856-x.

8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group (2012) KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int. 2012; Suppl 2: 139-274. DOI: 10.1038/kisup.2012.9.

9. Schwartz G.J., Work D.F. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(11): 1832-643. DOI: 10.2215/CJN.01640309

10. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39(2 Suppl 1): 1-266.

11. Schwarz J.M., Cooper D.N., Schuelke M., Seelow D. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nat. Methods 2014; 11(4): 361-362. DOI: 10.1038/nmeth.2890.

12. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V.E., Gerasimova A., Bork P., Kondrashov A.S., Sunyaev S.R. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods 2010; 7(4): 248-249. DOI: 10.1038/nmeth0410-248

13. Ng P.C., Henikoff S. Predicting deleterious amino acid substitutions. Genome Res. 2001; 11(5): 863-874. DOI:10.1101/gr.176601

14. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M., Phillips A.D., Shiel J.A., Thomas N.S.T., Abeysinghe S., Krawczak M., Coope D.N. Human Gene Mutation Database (HGMD®): 2003 update. Hum. Mutat. 2003; 21(6): 577-581. DOI: 10.1002/humu.10212

15. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., Brown G., Chao C., Chitipiralla S., Gu B., Hart J., Hoffman D., Hoover J., Jang W., Katz K., Ovetsky M., Riley G., Sethi A., Tully R., Villamarin-Salomon R., Rubinstein W., Maglott D.R. ClinVar: public archive of interpretations of clinically relevant variants. Nucleic Acids Res. 2016; 44(1): 862-868. DOI: 10.1093/nar/gkv1222

16. Genomes Project Consortium, Auton A., Brooks L.D., Durbin R.M., Garrison E.P., Kang H.M., Korbel J.O., Marchini J.L., McCarthy S., McVean G.A., Abecasis G.R. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015; 526(7571): 68-74. DOI: 10.1038/nature15393

17. Talevich E., Shain AH., Botton T., Bastian B.C. CNVkit: Genome-Wide Copy Number Detection and Visualization from Targeted DNA Sequencing. PLoS Comput. Biol. 2016; 21; 12(4):e1004873. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004873. eCollection 2016.

18. Van der Auwera G.A., Carneiro M.O., Hartl C., Poplin R., Del Angel G., Levy-Moonshine A., Jordan T., Shakir K., Roazen D., Thibault J., Banks E., Garimella K.V., Altshuler D., Gabriel S., DePristo M.A. From FastQ data to high confidence variant calls: the Genome Analysis Toolkit best practices pipeline. Curr. Protoc. Bioinformatics. 2013; 43: 11.10.1-33. DOI: 10.1002/0471250953.bi1110s43

19. Mark A DePristo, Eric Banks, Ryan Poplin, Kiran V Garimella, Jared R Maguire, Christopher Hartl, Anthony A Philippakis, Guillermo del Angel, Manuel A Rivas, Matt Hanna, Aaron McKenna, Tim J Fennell, Andrew M Kernytsky, Andrey Y Sivachenko, Kristian Cibulskis, Stacey B Gabriel, David Altshuler, Mark J Daly. A framework for variation discovery and genotyping using next-generation DNA sequencing data. Nature Genetics 2011; 43: 491-498. DOI: 10.1038/ng.806

20. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17(5): 405-24. DOI: 10.1038/gim.2015.30

21. Cil O., Besbas N., Duzova A., Topaloglu R., Peco-Antić A., Korkmaz E., Ozaltin F. Genetic abnormalities and prognosis in patients with congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(8): 1279-1287. DOI: 10.1007/s00467-015-3058-x.

22. Trautmann A., Lipska-Zietkiewicz B.S., Schaefer F. Exploring the Clinical and Genetic Spectrum of Steroid Resistant Nephrotic Syndrome: The PodoNet Registry. Front. Pediatr. 2018; 17 July; DOI: 10.3389/fped.2018.00200. eCollection 2018.

23. Santın S., Bullich G., Tazon-Vega B., Garcıa-Maset R., Gimenez I., Silva I., Ruız P., Balların J., Torra R., Ars E. Clinical utility of genetic testing in children and adults with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6(5): 1139-1148. DOI: 10.2215/CJN.05260610

24. Dufek S., Ylinen E., Trautmann A., Alpay H., Ariceta G., Aufricht C., Bacchetta J., Bakkaloglu S., Bayazit A., Caliskan S., do Sameiro Faria M., Dursun I., Ekim M., Jankauskiene A., Klaus G., Paglialonga F., Pasini A., Printza N., Conti V.S., Schmitt C.P., Stefanidis C., Verrina E., Vidal E., Webb H., Zampetoglou A., Edefonti A., Holtta T., Shroff R., ESPN Dialysis Working Group. Management of children with congenital nephrotic syndrome: challenging treatment paradigms. Nephrol. Dial. Transplant. 2018; Jun 21: 1-9. DOI: 10.1093/ndt/gfy165. [Epub ahead of print]

25. Gellermann J., Stefanidis C.J., Mitsioni A., Querfeld U. Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WT1 mutations. Pediatr. Nephrol. 2010; 25(7): 1285-1289. DOI: 10.1007/s00467-010-1468-3

26. Malina M., Cinek O., Janda J., Seeman T. Partial remission with cyclosporine A in a patient with nephrotic syndrome due to NPHS2 mutation. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(10): 2051-2053. DOI: 10.1007/s00467-009-1211-0

27. Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang Y.H., Franz S., Delfgaauw J. Chang J.M., Choi H.Y., Campbell K.N., Kim K., Reiser J., Mundel P. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat. Med. 2008; 14(9): 931-938. DOI: 10.1038/nm.1857

28. Starr M.C., Chang I.J., Finn L.S., Sun A., Larson A.A., Goebel J., Hanevold C., Thies J., Van Hove J.L.K., Hingorani S.R., Lam C. COQ2 nephropathy: a treatable cause of nephrotic syndrome in children. Pediatr. Nephrol. 2018; 33(7): 1257-1261. DOI: 10.1007/s00467-018-3937-z

29. Bérody S., Heidet L., Gribouval O., Harambat J., Niaudet P., Baudouin V., Bacchetta J., Boudaillez B., Dehennault M., de Parscau L., Dunand O., Flodrops H., Fila M., Garnier A., Louillet F., Macher M.A., May A., Merieau E., Monceaux F., Pietrement C., Rousset-Rouvière C., Roussey G., Taque S., Tenenbaum J., Ulinski T., Vieux R., Zaloszyc A., Morinière V., Salomon R., Boyer O. Treatment and outcome of congenital nephrotic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2018; Feb 20. DOI: 10.1093/ndt/gfy015. [Epub ahead of print]

30. Kuusniemi A-M., Qvist E., Sun Y., Patrakka J., Rönnholm K., Karikoski R., Jalanko H. Plasma exchange and retransplantation in recurrent nephrosis of patients with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type. Transplantation. 2007; 83(10):1316-1323.