Клинические аспекты применения кетоконазола с целью снижения дозы циклоспорина А у реципиентов почечного трансплантата

Кетоконазол (Кето) является ингибитором системы цитохрома P-450 и способен снижать дозу циклоспорина A (ЦсА) и стоимость иммуносупрессивного лечения у реципиентов почечного трансплантата. В данном исследовании изучались возможные побочные метаболические эффекты совместного назначения Кето и ЦсА. Группа реципиентов, получавших Кето в дозе 100 мг/сут (n = 23), сравнивалась с контрольной группой больных, не получавших этот препарат (n = 13), в течение 3 лет после трансплантации. Обследование пациентов включало оценку функции ренального трансплантата и печени, состояния костной ткани, концентрацию ЦсА в крови, мониторинг артериального давления и массы тела. Начальная доза ЦсА составляла 3,478 ± 0,102 мг/кг/сут в Кето-группе и 5,500 ± 0,196 мг/кг/сут в группе контроля, p < 0,001. Уменьшение дозы ЦсА достигло 70% через 6 месяцев после трансплантации у больных, принимавших Кето, и только 26% у пациентов, не получавших Кето. Функция трансплантата и частота отторжения были сходными в группах. Сывороточный билирубин, альбумин, АЛТ, ГГТП, холестерин, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, ПТГ и минеральная плотность кости не различались статистически между Кето-группой и контрольной группой. Частота переломов на 1 пациента в год была ниже в группе Кето по сравнению с группой контроля (0,0324 против 0,0379). Кето не оказывал отрицательного влияния на динамику АД и массы тела пациентов. Мы полагаем, что длительное использование Кето в сочетании с ЦсА является экономически эффективным и безопасным для больных.

трансплантация почки, циклоспорин А, кетоконазол, функция трансплантата, функция печени, АД, масса тела, фосфорно-кальциевый обмен

1. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Агуреева Л.И. и др. Выбор оптимального режима терапии циклоспорином у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после операции. Нефрология и диализ 2001; 1: 57-60.

2. Ким И.Г., Томилина Н.А. Опыт конверсии циклоспорина А после аллотрансплантации почки. Трансплантология и искусственные органы 1997; 3: 17-20.

3. Прокопенко Е.И. Трансплантация почки и цитомегаловирусная инфекция (профилактика, диагностика и комплексное лечение): Автореф.. дисс. канд. мед. наук. М., 1998: 20.

4. Cтоляревич Е.С., Ильинский И.М., Варшавский В.А., Томилина Н.А. и др. Факторы прогрессирования хронической нефропатии отторжения: клинико-морфологический анализ. Нефрология 1998; 2: 45-51.

5. Трейвиш В.С., Шойхет И.Н., Анкова Е.В. Комбинация циклоспорина и кетоконазола в схеме иммуносупрессии у больных с пересаженной почкой. Клиническая медицина 1998; 76 (1): 40-42.

6. Babarykin D., Adamsone I., Amerika D. et al. Disoders of calcium metabolism at various times after renal transplantation. Ann Transplant 1999; 4 (1): 46-53.

7. The Canadian Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation: Analysis at three years. N Engl J Med 1986; 314: 1219-1225.

8. Casez J.P., Lippuner K., Horber F.F. et al. Changes in bone mineral density over 18 months following renal transplantation: the respective role of prednisone and parathyroid hormone. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (7): 1318-1326.

9. Curtis J.J. Treatment of hypertension in renal allograft patients: Does drug selection make a difference? Kidney Int 1997; 52 (Suppl 63): 75-77.

10. D’Angelo A., Calo L., Giannini S. et al. Parathyroid hormone and bone metabolism in kidney-transplanted patients. Clin. Nephrol. 2000; 53 (4): 19-22.

11. De Sevaux R.G., Hoitsma A.J., Corstens F.H., Wetzels J.F. Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (6): 1608-1614.

12. First M.R., Shroeder T.J., Michael A. et al. Cyclosporine-ketokonazole interaction. Long-term follow-up and preliminary results of a randomized trial. Transplantion 1993; 55 (5): 1000-1004.

13. First M.R., Shroeder T.J., Alexander J.W. et al. Cyclosporine dose reduction by ketokonazole administration in renal transplant recipients. Transplantation 1991; 51 (2): 365-370.

14. Giannini S., D’Angelo A., Carraro G. et al. Persistently increased bone turnover and low bone density in long-term survivors to kidney transplantation. Clin Nephrol 2001; 56 (5): 353-363.

15. Glynn A.M., Slaughter R.L., Brass C. et al. Effects of ketokonazole on methylprednisolone pharmacokinetics and cortisol secretion. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 654.

16. Heaf J., Tvedegaard E., Kanstrup I.L., Fogh-Andersen N. Bone loss after renal transplantation: role of Hyperparathyroidism, acidosis, cyclosporine and systemic disease. Clin Transplant 2000; 14 (5): 457-463.

17. Martin J.E., Daoud A.J., Shroeder T.J., First M.R. The clinical and economic potencial of cyclosporin drug interactions. Pharmacoeconomics 1999; 15 (4): 317-337.

18. Maurice M., Pichard L., Daujat M. et al. Effects of imidazole derivates on cytochromes P450 from human hepatocytes in primary culture. FASEB 1992; 6: 752.

19. Monier-Faugere M.C., Mawad H., Qi Q. et al. High prevalence of low bone turnover and occurrence of osteomalacia after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 (6): 1093-1099.

20. Moore L.W., Alloway R.R., Acchiardo S.R. et al. Clinical observation of metabolic changes occuring in renal transplant recipients receiving ketoconazole. Transplantation 1996; 61 (4): 537-541.

21. Opelz G. Collaborative Transplant Study. Newsletter 3 1998: 5.

22. Patton P.R., Brunson M.E., Pfaff W.W. et al. A preliminary report of diltiazem and ketoconazole. Their cyclosporine-sparing effect and impact on transplant outcome. Transplantation 1994; 57 (6): 889-892.

23. Salaman J.R., Griffin P.J.A., Price K.A. controlled clinical trial of low-dose prednisolone in renal transplantation. Transplant Proc 1982; 14:103.

24. Sobh M.A., Hamdy A.F., El Agroudy A.E. et al. Coadministration of ketoconazole and cyclosporine for kidney transplant recipients: long-term follow-up and study of metabolic consequences. Am J Kidney Dis 2001; 37 (3): 510-517.

25. Sorenson A.L., Lovdahl M., Hewitt J.M. et al. Effects of ketokonazole on cyclosporine metabolism in renal allograft recipients. Transplant Proc 1994; 26: 2822.

26. Soylemezoglu O., Derici U., Arinsoy T. et al. Changes in Bone Mineral Density, Insulin-Like Growth Factor-1 and Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 in Kidney Transplant Recipients, a longitudinal study. Nephron 2002; 91 (3): 468-473.

27. Ulivieri F.M., Piodi L.P., Aroldi A., Cesana B.M. Effect of kidney transplantation on bone mass and body composition in males. Transplantation 2002; 73 (4): 612-615.

28. Ugur A., Guvener N., Isiklar I. et al. Osteoporosis after renal transplantation: single center experience. Transplantation 2001; 71 (5): 645-649.

29. Watanabe T., Gao Z.H., Shinozuka N. et al. Unexpectedly low immunocompetence in transplant patients on ketoconazole. Clin Transplant 1997; 11 (6): 599-603.

30. Zurcher R.M., Frey B.M., Frey F.J. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1989; 45: 366.