Успешное лечение и длительный мониторинг пациента с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией. Клиническое наблюдение

Хроническая инфекция, вызываемая вирусом гепатита С (HCV), характеризуется не только развитием гепатита с тяжелыми печеночными осложнениями в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и не менее серьезными внепеченочными проявлениями, среди которых наиболее частой признается смешанная криоглобулинемия (СКГ). Клинической манифестацией СКГ является криоглобулинемический васкулит (КГВ), нередко протекающий с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита. Одним из важных компонентов современного подхода к лечению КГВ остается противовирусная терапия. Однако элиминация HCV не всегда сопровождается клинической и иммунологической ремиссией васкулита. В настоящей публикации демонстрируется клинический случай длительного течения HCV-ассоциированного КГВ, дебютировавшего в 2004 г. поражением кожи с последующим присоединением в 2009 г. криоглобулинемического гломерулонефрита, а в 2014 г. - патологии легких, нервной системы и суставов. Проведение терапии кортикостероидами в 2009 г. и 2013 г. вызывало лишь кратковременную клиническую ремиссию заболевания. Течение гепатита С (генотип 1) характеризовалось низкой клинической активностью при высокой вирусной нагрузке и в динамике сопровождалось нарастанием выраженности фиброза печени. Этиотропное лечение интерфероном и рибавирином, применявшееся в неадекватных дозах противовирусных препаратов из-за развития нежелательных явлений, было неэффективным. И только применение комбинации патогенетической терапии с использованием моноклональных антител к СD20 и противовирусного лечения современными препаратами прямого действия (асунапревир 200 мг/сут и даклатасвир 60 мг/сут) позволило добиться к 2015 г. устойчивого вирусологического ответа и клинической ремиссии заболевания. Однако, несмотря на элиминацию криоглобулинов, которая была впервые констатирована лишь спустя 12 недель после завершения ПВТ, не удалось достигнуть полной нормализации иммунологических показателей: в течение более 4 последующих лет наблюдения сохраняется высокий уровень ревматоидного фактора (РФ) в крови и низкая концентрация С4 компонента комплемента. Прогностическое значение персистирования этих нарушений с учетом возможного риска прогрессирования процесса лимфопролиферации до настоящего времени остается не ясным и требует дальнейшего наблюдения и анализа.

1. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D., et al. Hepatitis C virus syndrome: A constellation of organ- and non-organ specific autoimmune disorders, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, and cancer. World Journal of Hepatology. 2015;7(3):327-343. doi: 10.4254/wjh.v7.i3.327.

2. Negro F, Forton D, Craxì A, et al. Reviews in basic and clinical gastroenterology and hepatology. Gastroenterology. 2015;49(6):1345-1360. doi: 10.1053/j.gastro.2015.08.035.

3. Зубкин М.Л., Червинко В.И., Овчинников Ю.В. и соавт. Хроническая HCV-инфекция; взгляд интерниста (I Часть). Терапевтический архив. 2016; 88(10): С. 105-113.

4. Зубкин М.Л., Червинко В.И., Овчинников Ю.В. и соавт. Хроническая HCV-инфекция; взляд интерниста (II Часть). Терапевтический архив. 2016, №11, С.141-151.

5. Zignego A., Gragnani L., Piluso А., et al. Virus-driven autoimmunity and lymphoproliferation: the example of HCV infection. Expert Review of Clinical Immunology. 2015;11(1):15-31doi: 10.1586/1744666X.2015.997214.

6. Cacoub P, Comarmond C, Domont F, et al. CryoglobulinemiaVasculitis.The American Journal of Medicine. 2015;128(9):950-955. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.02.017.

7. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Терапевтический архив.2000;6:1-5.

8. Tampaki M, Koskinas J. Extrahepatic immune related manifestations in chronic hepatitis C virus infection. World Journal of Gastroenterology. 2014:20(35): 12372-12380.doi: 10.3748/wjg.v20.i35.12372.

9. Козловская Л.В, Тэгай С.В., Малышко Е.Ю. и соавт. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С. ConsiliumMed. 2002; 4. № 7:337-341

10. Лысенко Л.В., Гордовская Н.Б., Коротчаева Ю.В. Диагностика и лечение нефрита при HBV и HCV инфекции, включая нефрит при криоглобулинемическом васкулите. Национальные клинические рекомендации по лечению гломерулонефритов./ Под редакцией Шилова Е.М. сборник клинических рекомендаций. - М.: "Белый ветер", 2015; 229-247.

11. Fabrizi F, Martin P, Cacoub P, et al. Treatment of hepatitis C-related kidney disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy.2015; 16(12): 1815-1827. doi: 10.1517/14656566.2015.1066333. 12. Terrier B, Semoun O, Saadoun D., et al. Prognostic factors in patients with hepatitis C virus infection and systemic vasculitis. Arthritis and Rheumatism. 2011;63(6):1748-1757.doi: 10.1002/art.30319.

12. Dаmmacco F., Tucci FA, Lauletta G, et al. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood. 2010;116(3):343-353. doi: 10.1182/blood-2009-10-245878.

13. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Милованова Л.Ю. и соавт. HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью моноклональных антител к CD20 и противовирусной терапии Клиническая нефрология. 2011;2:61-69.

14. Ignatova T, Chernova O, Novikov P, Moiseev S. HCV-associated cryoglobulinaemic vasculitis: triple/dual antiviral treatment and/or rituximab? Annals of the Rheumatic Diseases. 2014;73(9):e58. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205997.

15. Saadoun D, Resche Rigon M, Sene D, et al. Rituximab plus Peg-interferon-alpha/ribavirin compared with Peg-interferon-alpha/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood. 2010;116(3):326-334. doi: 10.1182/blood-2009-10-248518

16. Gragnani L., VisentiniM., FognaniE., et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 2016; 64(5): 1473-82. doi: 10.1002/hep.28753

17. Zubkin M. L., Abdurakhmanov D. T., Sagalova O. I., et al. Persistent mixed cryoglobulinemia after successful antiviral treatment of chronic hepatitis C virus infection: What's the next? (Персистирование смешанной криоглобулинемии после успешной противовирусной терапии хронической HCV-инфекции: что дальше?). // SCANDINAVIAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY. Scand J Gastroenterol. 2018; 53(7): 883-884.

18. Ивашкин В.Т., Абдурахманов Д.Т., Бакулин И.Г. и соавт. Режимы противовирусной терапии, содержащие даклатовсир, при смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с хронической инфекцией вирусом гепатита С (мультицентровое исследование в рамках программы индивидуального доступа). Клиническая медицина. 2018;96(9):820-826.

19. Ferri, C., Ramos-Casals, M., Zignego, A., et al. International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement. Autoimmunity Reviews, 2016,15(12), 1145-1160. doi:10.1016/j.autrev.2016.09.006

20. Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed SN, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemiavasculitis: VASCUVALDIC study. Annals of Rheumatic Diseases. 2015;0:1-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208339.

21. Dammacco F, Racanelli V, Russi S, Sansonno D. The expanding spectrum of HCV-related cryoglobulinemicvasculitis: a narrative review. Clinical and Experimental Medicine.2016; 1-10.doi: 10.1007/s10238-016-0410-9.

22. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med. 1992 Nov 19; 327(21):1490-5.

23. Misiani R, Bellavita P, Fenili D, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med. 1992 Oct 1;117(7):573-7.

24. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. American Journal of Medicine. 1974; 57(5): 775-788.doi: 10.1016/0002-9343(74)90852-3.

25. Sansonno D, Gesualdo L, Manno C, et al. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis. Hepatology. 1997; 25(5):1237-44. doi: 10.1002/hep.510250529.

26. Gragnani L., Fognani E., Piluso A., et al. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study.Hepatology. 2015; 61(4): 1145-53. doi: 10.1002/hep.27623.

27. Degasperi E., Aghemo A., Colombo M. Treatment of Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C Virus. Clin Liver Dis. 2017; 21(3): 631-43. doi: 10.1016/j.cld.2017.03.015.

28. Emery JS, Kuczynski M, La D, Almarzooqi S, et al. Efficacy and Safety of Direct Acting Antivirals for the Treatment of Mixed Cryoglobulinemia. Am J Gastroenterol. 2017 Aug;112(8):1298-1308. doi: 10.1038/ajg.2017.49.

29. Boglione L., Cusato J., Pinna SM, et al. Role of ribavirin in the treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with interferon-free regimens. Arch Virol. 2018 Jan 9. doi: 10.1007/s00705-017-3684-7.

30. Bonnaci M., Lens S., Londono M.C, et al. Virologic, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients With Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Treated With Direct-Acting Antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 575-83. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.158.2017

31. Червинко В.И., Овчинников Ю.В., Крюков Е.В. и соавт. Возможности современной противовирусной терапии при лимфопролиферативных заболеваниях, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией // Военно-медицинский журнал. 2017; 9: 20-25.

32. Levine J.W., Gota C., FesslerB.J., et al. Persistent cryoglobulinemicvasculitis following successful treatment of hepatitis C virus. J Rheumatol 2005; 32: 1164-7;

33. Landau D-A., Saadoun D., Halfon P., et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response. Arthritis Rheum. 2008; 58(2): 604-11. doi: 10.1002/art.23305.

34. Chowdhury and Tsen A. Recurrent Mixed CryoglobulinemiaDespite Sustained Virologic Response to Treatment: A Case Report. Am J Kidney Dis. 2017;70(2):301-304. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.01.041.

35. Bichard P, Ounanian A, Girard M, et al. High prevalence of hepatitis C virus RNA in the supernatant and the cryoprecipitate of patients with essential and secondary type II mixed cryoglobulinemia. J Hepatol. 1994;21(1):58-63.

36. Cacoub P, Fabiani FL, Musset L, et al. Mixed cryoglobulinemiaand hepatitis C virus. AmJMed. 1994;96(2):124-132. doi: 10.1016/0002-9343(94)90132-5.