Генетические особенности взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом в России

Атипичный гемолитико-уремический синдром это редкое жизнеугрожающее заболевание из группы тромботических микроангиопатий, обусловленное патологией системы комплемента, которая в большинстве случаев связана с генетическими нарушениями в кластере генов комплемента. В настоящее время описано большое количество различных вариантов генов системы комплемента, ассоциированных с развитием аГУС, в разных странах. В нашей стране опубликованы данные по генетическим особенностям педиатрических пациентов с аГУС и акушерского аГУС. Генетические изменения системы комплемента у взрослых пациентов с аГУС в России представлены впервые. Цель. Изучить генетический профиль системы комплемента у взрослых пациентов с аГУС. Материалы и методы. В исследование включено 20 пациентов с аГУС: 9 мужчин (45%) и 11 женщин (55%). Всем пациентам проведен молекулярно-генетический анализ (поиск мутаций в клинически значимой части генома человека - экзоме) методом секвенирования лабораторией ООО "Генотек". Проанализированы гены CFH, CFHR1-5, CFB, CFI, DGKE, THBD, MCP, C3, C5, ADAMTS13. Результаты. Генетические варианты системы комплемента, ассоциированные с развитием аГУС, выявлены у 5 пациентов (25%). У двух пациентов выявлено по 1 генетическому варианту, ассоциированному с развитием аГУС, у 2-х - по 2 и у одного пациента - 3 замены. У 3-х пациентов обнаружены разные генетические варианты гена С3. У двух пациенток обнаружены одинаковые изменения в гене CFHR5. У 3-х пациентов выявлены редкие изменения гена ADAMTS-13 клинически-ассоциированные с развитием тромботической тромбоцитопенической пурпуры. У всех 20 пациентов выявлены генетические варианты генов системы комплемента с неопределенным клиническим значением, в том числе и редкие варианты гена С3 у 9 пациентов (45%).

1. Коротчаева Ю.В., Козловская Н.Л., Демьянова К.А. и др. Генетические аспекты акушерского гемолитико-уремического синдрома. Клиническая нефрология. 2017; (1): 12-17.

2. Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико- уремический синдром. Нефрология. 2012; т. 16, №2: 16-48.

3. Цыгин А.Н., Мазо А.М., Ананьин П.В. и др. Клиническая и генетическая характеристика российских детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Педиатрия. 2017; № 2 (96): 65-73.

4. Adzhubei I.A., Schmidt S, Peshkin L et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nature methods. 2010; № 4 (7): 248-249.

5. Caprioli J., Castelletti F., Bucchioni S. et al. Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. Human Molecular Genetics. 2003; № 24 (12): 3385-3395.

6. Cingolani D., Platts P, Wang A. et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3. Fly. 2012; № 2 (6): 80-92.

7. Dunnen J.T. den, Dalgleish R., Maglott D.R et al. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Human Mutation. 2016. № 6 (37): 564-569.

8. Esparza-Gordillo J., Goicoechea de Jorge E., Buil A. et al. Predisposition to atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of different susceptibility alleles in the regulators of complement activation gene cluster in 1q32. Human Molecular Genetics. 2005; № 5 (14): 703-712.

9. Mieke D., Noris M., Astrid D.V. et al. Thrombomodulin Mutations in Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. New England Journal of Medicine. 2009; № 4 (361): 345-357.

10. Ng P.C., Henikoff S. SIFT: Predicting amino acid changes that affect protein function. Nucleic acids research. 2003; № 13 (31): 3812-3814.

11. Noris M., Caprioli J., Bresin E. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2010; № 10 (5): 1844-1859.

12. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; (361): 1676-1687.

13. Rodriguez de Cordoba S., Hidalgo M., Pinto S. et al. Genetics of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost. 2014; (40): 422-30.

14. Sue R., Nazneen A., Bale S. et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; № 5 (17): 405-23.

15. Talevich B., Shain E., Botton A.H. et al. CNVkit: genome-wide copy number detection and visualization from targeted DNA sequencing. PLoS computational biology. 2016; № 4 (12): e1004873.

16. Zhang T. Lu J., Liang Sh. et al. Comprehensive analysis of complement genes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. American Journal of Nephrology. 2016; № 3 (43): 160-169.