Анализ мутаций гена GNAS1 у пацинетов с хронической почечной недостаточностью, вторичным гиперпаратиреозом и обезображивающей деформацией лицевого скелета (синдромом Сагликера)

Синдром Сагликера (СС) ассоциирован с хронической болезнью почек (ХБП), вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) и обезображиванием лицевого скелета. Этиология СС остается неустановленной, однако имеются серьезные основния полагать, что в его основе лежат генетические факторы. Значимость мутаций гена GNAS1 для исходов СС не вполне ясна, поиск мутаций GNAS1 с этой целью не проводился. Мы выполнили клиническое и генетическое обследование, включающее скрининг мутаций в 13 экзонах гена GNAS1 у 23 пациентов с СС. У 47,8% пацинетов было выявлено 17 генетических аномалий GNAS1. Семь (58,3%) из 12 нуклеотидных нарушений представляют собой новые миссенс-мутации, и три - нонсенс-мутации. Мутации носили разнородный характер. У 11 пацинетов выявлены миссенс- и нонсенс-мутации и гетерозиготные трансверсии (полиморфизмы) в 16 регионах гена GNAS1, тогда как в контрольной группе мутаций GNAS1 не обнаружено. Нонсенс-мутации обнаружены у 5 пацинетов. Полиморфизмы и другие непатогенные мутации найдены у 43,5% больных. Обнаружены также 6 гетерозиготных трансверсий в экзонах. Шесть представляли собой интронные мутации. Эти результаты расширяют спектр миссенс-мутаций гена GNAS1, ассоциированных с СС, и согласуются с представлениями о том, что недостаточность GNAS1 играет роль в формировании клинического фенотипа, причем основное значение имеют мутации, ведущие к полной потере функции за счет дефицита функциональной аллели GNAS1. Кроме того, полученные данные могут быть полезны для проведения дальнейших молекулярных и биологических исследований у больных с ХБП, вторичным гиперпаратиреозом и обезображиванием лицевого скелета.

1. Ahmed SF, Dixon PH, Bonthron DT, et al. GNAS1 mutational analysis in pseudohypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1998. 49:525-531.

2. Aldred MA, Trembath RC. Activating and inactivating mutations in the human GNAS1 gene. Hum Mutat. 2000. 16:183-189.

3. Cohen MM Jr, Howell RE. Etiology of fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome. Int J Oral Maxillofac Surg. 1999. 28:366-371.

4. Eddy MC, de Beur SMJ, Yandow SM, et al. Deficiency of the alpha-subunit of the stimulatory G protein and severe extraskeletal ossification. Journal of Bone and Mineral Research. 2000. 15:2074-2083.

5. Erkan AN, Sagliker Y, Yildiz I, Ozluoglu L. Audiological findings in chronic kidney disease patients with Sagliker syndrome. J Ren Nutr. 2010. Sep 20 (5 Suppl):S56-8.

6. Fischer JA, Egert F, Werder E, Born W. An inherited mutation associated with functional deficiency of the a-subunit of the guanine nucleotide-binding protein Gs in pseudo- and pseudopseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83:935-938.

7. Giray S, Sagliker Y, Yildiz I et al. Neurologic manifestations in Sagliker syndrome: uglifying human face appearance in severe and late secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure patients. J Ren Nutr. 2006. Jul 16(3):233-6.

8. Hayward BE, Kamiya M, Strain L et al. The human GNAS1 gene is imprinted and encodes distinct paternally and biallelically expressed G proteins. Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95:10038-10043.

9. Levine MA. Clinical implications of genetic defects in G proteins: oncogenic mutation in G alpha-s as the molecular basis for the McCune-Albright syndrome. Archives of Medical Research. 1999. 30: 522-531.

10. Mantovani G, Romoli R, Weber G, et al. Mutational analysis of GNAS1 in patients with pseudohypoparathyroidism: identification of two novel mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85:4243-4248.

11. Miric A, Vechio JD, Levine MA. Heterogeneous mutations in the gene encoding the a-subunit of the stimulatory G protein of adenylyl cyclase in Albright hereditary osteodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 1993. 76:1560-1568.

12. Nakamoto JM, Sandstrom AT, Brickman AS et al. Pseudohypoparathyroidism type Ia from maternal but not paternal transmission of a Gsa gene mutation. Am J Med Genet. 1998. 77:261-267.

13. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man, 2005.

14. Oude Luttikhuis MEM, Wilson LC, Leonard JV, Trembath RC. Characterization of a de novo 43-bp deletion of the Gsa gene (GNAS1) in Albright hereditary osteodystrophy. Genomics. 1994. 21:455-457.

15. Ozenli Y, Giray S, Sagliker Y, Adam SM. A controlled study of psychiatric manifestations and electroencephalography findings in chronic kidney disease patients with Sagliker syndrome. J Ren Nutr. 2010. Sep 20(5 Suppl):S51-5.

16. Patten JL, et al. Mutation in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cyclase in Albright’s hereditary osteodystrophy. N. Engl. J. Med. 1990. 322:1412-1419.

17. Riminucci M, Fisher LW, Majolagbe A, Corsi A, et al. A novel GNAS1 mutation, R201G, in Mc-Cune-Albright syndrome. J Bone Mineral Res. 1999. 14: 1987-9.

18. Sagliker Y, Balal M, Sagliker Ozkaynak P et al. Sagliker syndrome: uglifying human face appearance in late and severe secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure. Semin Nephrol. 2004. Sep 24(5):449-55.

19. Sagliker Y, Acharya V, Ling Z et al. International study on Sagliker syndrome and uglifying human face appearance in severe and late secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients. J Ren Nutr. 2008. Jan 18(1):114-7.

20. Schwindinger WF, Francomano CA, Levine MA. Identification of a mutation in the gene encoding the α subunit of the stimulatory G protein of adenylyl cyclase in McCune-Albright syndrome. Pro Natl Acad Sci USA. 1992. 89: 5152-6.

21. Shapira H, Mouallem M, Shapiro MS et al. Pseudohypoparathyroidism type Ia: two new heterozygous frameshift mutations in exons 5 and 10 of the Gsa gene. Hum Genet. 1996. 97:73-75.

22. Shore EM, Ahn J, de Beur SMJ, et al. Paternally inherited inactivating mutations of the GNAS1 gene in progressive osseous heteroplasia. New England Journal of Medicine. 2002. 346:99-106.

23. Spiegel AM. The molecular basis of disorders caused by defects in G proteins. Hormone Res. 1997. 47: 89-96.

24. Walden U, Weissortel R, Corria Z, et al. Stimulatory guanine nucleotide binding protein subunit 1 mutation in two siblings with pseudohypoparathyroidism type 1a and mother with pseudopseudohypoparathyroidism. Eur J Paed. 1999. 158:200-203.

25. Warner DR, Gejman PV, Collins RM, Weinstein LS. A novel mutation adjacent to the switch III domain of Gsa in a patient with pseudohypoparathyroidism. Mol Endocrinol. 1997. 11:1718-1727.

26. Warner DR, Weng G, Yu S, Matalon R, Weinstein LS. A novel mutation in the switch 3 region of Gsa in a patient with Albright hereditary osteodystrophy impairs GDP binding and receptor activation. J Biol Chem. 1998. 273:23976-23983.

27. Weinstein LS., et al. Mutations of the Gs alpha-subunit gene in Albright hereditary osteodystrophy detected by denaturing gradient gel electrophoresis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. 87:8287-8290.

28. Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ, et al. Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med. 1991. 325:1688-95.

29. Weinstein LS. Albright hereditary osteodystrophy, pseudohypoparathyroidism, and Gs deficiency. In: Spiegel AM, ed. G proteins, receptors, and disease. Totowa: Humana Press. 1998. 23-56.

30. Weinstein LS, Yu S. The role of genomic imprinting of Galpha in the pathogenesis of Albright hereditary osteodystrophy. Trends Endocrinol. Metab. 1999. 10:81-85.

31. Wilson LC, Luttikhuis ME, Clayton PT, Fraser WD, Trembath RC. Parental origin ofGsa gene mutations in Albright’s hereditary osteodystrophy. J Med Genet. 1994. 31:835-839.

32. Yokoyama M, Takeda K, Iyota K et al. A 4-bp deletion mutation of Gsa gene in a Japanese patient with pseudoparathyroidism. J Endocrinol Invest. 1996. 19:236-241.

33. Yu S, Yu D, Hainline BE, et al. A deletion hotspot in exon 7 of the Gs_ gene (GNAS1) in patients with Albright’s hereditary osteodystrophy. Hum Mol Genet. 1995. 4:2001-2002.

34. Yu D, Yu S, Schuster V, Kruse K, et al. Identification of two novel deletion mutations within the Gs alpha gene (GNAS1) in Albright hereditary osteodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 1999. 84:3254-3259.