Клиническая характеристика российских детей с первичной гипероксалурией. Результаты пилотного исследования терапии люмазираном первичной гипероксалурии 1 типа

Первичная гипероксалурия – тяжелая аутосомно-рецессивная болезнь, приводящая к хронической болезни почек, требующей заместительной почечной терапии в детском возрасте. Некоторые пациенты с первичной гипероксалурией 1 типа могут быть чувствительны к терапии пиридоксином, в то время как пациенты с первичной гипероксалурией 2 и 3 типа получают только малоэффективную терапию цитратами. В последние годы для лечения первичной гипероксалурии 1 типа появился таргетный препарат, действие которого основано на снижении выработки глиоксилата и образовании оксалата. На настоящий момент нет опубликованных данных об эффективности люмазирана у российских пациентов.

Материалы и методы: в нефрологическом отделении ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с 2014 года наблюдались 14 детей с первичной гипероксалурией, из них 12 – с первичной гипероксалурией 1 типа, 2 с первичной гипероксалурией 3 типа. Из 12 детей с первичной гипероксалурией 1 типа пятеро получали патогенетическую терапию люмазираном. Длительность терапии на момент написания статьи составила от 9 месяцев до 3 лет, средняя длительность 26 (SD 13) месяцев.

Результаты: на фоне 12 месяцев терапии ухудшения в отношении нефрокальциноза и стадии хронической болезни почек не отмечено ни у одного пациента. У четверых пациентов зафиксировано снижение оксалурии на фоне лечения в течение 1 года: с 13 норм до 1,23 нормы (на 90%), с 4,57 до 1 нормы (на 88%), с 3,3 до 1 нормы (на 89%) и с 2,7 до 1 нормы (на 74%). Один ребенок получает препарат менее 1 года.

Выводы: раннее начало терапии первичной гипероксалурии (особенно первичной гипероксалурии 1 типа в связи с имеющимися методами патогенетической терапии) существенно влияет не только на почечную, но и на общую выживаемость.

1. Lepoutre C. Calculs Multiples Chez Un Enfant: Infiltration Du Parenchyme Rénal Par Des Dépots Cristallins. J Urol 1925;20:424

2. Elder TD, Wyngaarden JB. The Biosynthesis and Turnover of Oxalate in Normal and Hyperoxaluric Subjects. J Clin Investig 1960;39:1337-1344 DOI: 10.1172/JCI104151

3. Hautmann R, Osswald H. Pharmacokinetic Studies of Oxalate in Man. Investig Urol 1979;16:395-398.

4. Ermer T, Nazzal L, Tio MC et al. Oxalate homeostasis. Nat Rev Nephrol 2023;19:123-138. DOI: 10.1038/s41581-022-00643-3

5. Hoppe B, Beck BB, Milliner DS. The primary hyperoxalurias. Kidney Int 2009;75:1264-1271. DOI: 10.1038/ki.2009.32

6. Shee K, Stoller ML. Perspectives in primary hyperoxaluria – historical, current and future clinical interventions. Nat Rev Urol 2022;19:137-146. DOI: 10.1038/s41585-021-00543-4

7. Groothoff JW, Metry E, Deesker L et al. Clinical practice recommendations for primary hyperoxaluria: an expert consensus statement from ERKNet and OxalEurope. Nat Rev Nephrol 2023;19:194-211. DOI: 10.1038/s41581-022-00661-1

8. Fargue S, Acquaviva Bourdain C. Primary hyperoxaluria type 1: pathophysiology and genetics. Clin Kidney J 2022;15:i4-8. DOI: 10.1093/ckj/sfab217

9. Demoulin N, Aydin S, Gillion V et al. Pathophysiology and Management of Hyperoxaluria and Oxalate Nephropathy: A Review. American Journal of Kidney Diseases 2022;79:717-727. DOI: 10.1053/j.ajkd.2021.07.018

10. Wyatt CM, Drüeke TB. Stiripentol for the treatment of primary hyperoxaluria and calcium oxalate nephropathy. Kidney Int 2020;97:17-19. DOI: 10.1016/j.kint.2019.06.011

11. Pampalone G, Grottelli S, Gatticchi L et al. Role of misfolding in rare enzymatic deficits and use of pharmacological chaperones as therapeutic approach. Frontiers in Bioscience-Landmark 2021;26. DOI: 10.52586/5056

12. Grottelli S, Annunziato G, Pampalone G et al. Identification of Human Alanine-Glyoxylate Aminotransferase Ligands as Pharmacological Chaperones for Variants Associated with Primary Hyperoxaluria Type 1. J Med Chem 2022;65:9718-9734. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00142

13. Cochat P, Rumsby G. Primary Hyperoxaluria. New England Journal of Medicine 2013;369:649-658. DOI: 10.1056/NEJMra1301564

14. Danpure CJ, Jennings PR. Peroxisomal alanine:glyoxylate aminotransferase deficiency in primary hyperoxaluria type I. FEBS Lett 1986;201:20-34. DOI: 10.1016/0014-5793(86)80563-4

15. Danpure CJ. Advances in the enzymology and molecular genetics of primary hyperoxaluria type 1. Prospects for gene therapy. Nephrology Dialysis Transplantation 1995;10:24-29. DOI: 10.1093/ndt/10.supp8.24

16. Hopp K, Cogal AG, Bergstralh EJ et al. Phenotype-Genotype Correlations and Estimated Carrier Frequencies of Primary Hyperoxaluria. Journal of the American Society of Nephrology 2015;26:2559-2570. DOI: 10.1681/ASN.2014070698

17. Webster KE, Ferree PM, Holmes RP, Cramer SD. Identification of missense, nonsense, and deletion mutations in the GRHPR gene in patients with primary hyperoxaluria type II (PH2). Hum Genet 2000;107:176-185. DOI: 10.1007/s004390000351

18. Monico CG, Rossetti S, Belostotsky R et al. Primary Hyperoxaluria Type III Gene HOGA1 (Formerly DHDPSL) as a Possible Risk Factor for Idiopathic Calcium Oxalate Urolithiasis. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2011;6:2289-2295. DOI: 10.2215/CJN.02760311

19. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JW et al. A report from the European Hyperoxaluria Consortium (OxalEurope) Registry on a large cohort of patients with primary hyperoxaluria type 3. Kidney Int 2021;100:621-635. DOI: 10.1016/j.kint.2021.03.031

20. Beck BB, Baasner A, Buescher A et al. Novel findings in patients with primary hyperoxaluria type III and implications for advanced molecular testing strategies. European Journal of Human Genetics 2013;21:162-172. DOI: 10.1038/ejhg.2012.139

21. Sellier-Leclerc A-L, Metry E, Clave S et al. Isolated kidney transplantation under lumasiran therapy in primary hyperoxaluria type 1: a report of five cases. Nephrology Dialysis Transplantation 2023;38:517-521. DOI: 10.1093/ndt/gfac295

22. Breeggemann MC, Gluck SL, Stoller ML, Lee MM. A Case Report of Kidney-Only Transplantation in Primary Hyperoxaluria Type 1: A Novel Approach with the Use of Nedosiran. Case Rep Nephrol Dial 2023;13:63-69. DOI: 10.1159/000531053

23. Singh P, Chebib FT, Cogal AG et al. Pyridoxine Responsiveness in a Type 1 Primary Hyperoxaluria Patient With a Rare (Atypical) AGXT Gene Mutation. Kidney Int Rep 2020;5:955-958. DOI: 10.1016/j.ekir.2020.04.004

24. Mandrile G, van Woerden CS, Berchialla P et al. Data from a large European study indicate that the outcome of primary hyperoxaluria type 1 correlates with the AGXT mutation type. Kidney Int 2014;86:1197-1204. DOI: 10.1038/ki.2014.222

25. Fargue S, Rumsby G, Danpure CJ. Multiple mechanisms of action of pyridoxine in primary hyperoxaluria type 1. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease 2013;1832:1776-1783. DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.04.010

26. Michael M, Harvey E, Milliner DS et al. Diagnosis and management of primary hyperoxalurias: best practices. Pediatric Nephrology 2024;39:3143-3155. DOI: 10.1007/s00467-024-06328-2

27. Weigert A, Martin-Higueras C, Hoppe B. Novel therapeutic approaches in primary hyperoxaluria. Expert Opin Emerg Drugs 2018;23:349-357. DOI: 10.1080/14728214.2018.1552940

28. Zhu X, Cheung WW, Zhang A, Ding G. Mutation Characteristics of Primary Hyperoxaluria in the Chinese Population and Current International Diagnosis and Treatment Status. Kidney Diseases 2024;10:313-326. DOI: 10.1159/000539516

29. Савостьянов КВ. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. 452 стр. Москва: ООО “Полиграфист и издатель”; 2022.

30. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. Journal of the American Society of Nephrology 2009. DOI: 10.1681/ASN.2008030287

31. Hulton S-A. The primary hyperoxalurias: A practical approach to diagnosis and treatment. International Journal of Surgery 2016;36:649-654. DOI: 10.1016/j.ijsu.2016.10.039

32. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers H et al. Patients with primary hyperoxaluria type 2 have significant morbidity and require careful follow-up. Kidney Int 2019;96:1389-1399. DOI: 10.1016/j.kint.2019.08.018

33. Singh P, Viehman JK, Mehta RA et al. Clinical characterization of primary hyperoxaluria type 3 in comparison with types 1 and 2. Nephrology Dialysis Transplantation 2022;37:869-875. DOI: 10.1093/ndt/gfab027

34. Allard L, Cochat P, Leclerc A-L et al. Renal function can be impaired in children with primary hyperoxaluria type 3. Pediatric Nephrology 2015;30:1807-1813. DOI: 10.1007/s00467-015-3090-x

35. Harambat J, Fargue S, Acquaviva C et al. Genotype– phenotype correlation in primary hyperoxaluria type 1: the p.Gly170Arg AGXT mutation is associated with a better outcome. Kidney Int 2010;77:443-449. DOI: 10.1038/ki.2009.435

36. Naguib S, Mansour LA, Soliman NA et al. Expanding the Genetic Spectrum of AGXT Gene Variants in Egyptian Patients with Primary Hyperoxaluria Type I. Genet Test Mol Biomarkers 2024;28:151-158. DOI: 10.1089/gtmb.2023.0525

37. Metry EL, Garrelfs SF, Deesker LJ et al. Determinants of Kidney Failure in Primary Hyperoxaluria Type 1: Findings of the European Hyperoxaluria Consortium. Kidney Int Rep 2023;8:2029-2042. DOI: 10.1016/j.ekir.2023.07.025

38. Saland JM, Lieske JC, Groothoff JW et al. Efficacy and Safety of Lumasiran in Patients With Primary Hyperoxaluria Type 1: Results from a Phase III Clinical Trial. Kidney Int Rep 2024;9:2037-2046. DOI: 10.1016/j.ekir.2024.04.048

39. Kayal D, Sellier-Leclerc A-L, Acquaviva-Bourdain C et al. Nephrocalcinosis can disappear in infants receiving early lumasiran therapy. Pediatric Nephrology 2024;39:2079-2082. DOI: 10.1007/s00467-023-06268-3

40. Milliner DS, McGregor TL, Thompson A et al. End Points for Clinical Trials in Primary Hyperoxaluria. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2020;15:1056-1065. DOI: 10.2215/CJN.13821119

41. Sas DJ, Mara K, Mehta RA et al. Natural history of urine and plasma oxalate in children with primary hyperoxaluria type 1. Pediatric Nephrology 2024;39:141-148. DOI: 10.1007/s00467-023-06074-x

42. Harambat J, Fargue S, Bacchetta J et al. Primary Hyperoxaluria. Int J Nephrol 2011;2011:1-11. DOI: 10.4061/2011/864580

43. Cochat P, Hulton S-A, Acquaviva C et al. Primary hyperoxaluria Type 1: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment. Nephrology Dialysis Transplantation 2012;27:1729-1736. DOI: 10.1093/ndt/gfs078