Клинические особенности и исходы атипичного гемолитико-уремического синдрома в зависимости от генетического профиля системы комплемента

Целью нашего ретроспективного исследования явился сравнительный анализ клинического течения и исходов аГУС при различных генетических мутациях или при их отсутствии по материалам собственных наблюдений и в аспекте данных литературы.

Материалы и методы. В исследование было включено 55 пациентов с установленным диагнозом аГУС, наблюдавшихся в МГНПЦ нефрологии и патологии трансплантированной почки МКНИЦ больница №52 в период с января 2014 г. по август 2024 г. Средний возраст пациентов составил 36,4±8,9 лет, соотношение мужчин и женщин 56%/44%.

Результаты. Частота генетических мутаций у пациентов с аГУС составила 61%. Чаще всего выявлялись делеции CFHR3/CFHR1 (29%), мутации С3 (20%) и CFH (15%). Пациенты с генетическими мутациями и без них не различались по полу, возрасту, наличию полной триады ТМА, злокачественной артериальной гипертензии (ЗАГ) и экстраренальным проявлениям заболевания (р>0,05). Поражение сердца несколько чаще наблюдалось у пациентов с CFH (24%), а поражение кишечника – у пациентов с CFHR3/CFHR1 (56%), но различия не достигали статистической значимости (р>0,05). Пятилетняя почечная выживаемость достоверно не различалась по наличию или отсутствию генетических мутаций (50% vs. 65% соответственно, р=0,413), как и ЗАГ (38% vs. 64%, р=0,08), а также экстраренальных проявлений (43% vs. 64%, р=0,17). Все пациенты с мутациями СFH в течение 5 лет утратили функцию почек, несмотря на лечение экулизумабом. Достоверное улучшение почечной выживаемости наблюдалось лишь у пациентов, начавших лечение в течение первого месяца от начала заболевания, в сравнении с пациентами с началом лечения экулизумабом спустя месяц и более (89% vs. 11%, соответственно, р=0,0001). Смертность пациентов с аГУС в течение 5 лет наблюдения составила 7%, и на ее уровень не влияли наличие или отсутствие генетических мутаций (0% vs. 16%, р=0,295), ЗАГ (33% и 6%, р>0,5) и экстраренальных проявлений (14% vs. 0%, р=0,451).

Выводы. Демографические и клинические параметры при генетических мутациях аГУС или при их отсутствии достоверно не различались. Достоверное снижение почечной выживаемости обнаружено у пациентов с мутациями CFH в сравнении с пациентами с делециями CFHR3/CFHR1 и без генетических мутаций. Пятилетняя почечная выживаемость и смертность пациентов не различается в зависимости от других генетических мутаций, ЗАГ и экстраренальных проявлений. Начало лечения экулизумабом в течение первого месяца от дебюта заболевания значимо повышает почечную выживаемость и снижает смертность пациентов.

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017;390:681-696. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015;35:421-447. DOI: 10.1016/j.nefro.2015.07.005

3. Козловская НЛ. Атипичный гемолитико-уремический синдром: современные представления о патогенезе, клинике, подходах к диагностике и лечению. Тромбоз, гемостаз и рео¬логия. 2019; № 4(80): 13-20.

4. Cavero T, Arjona E, Soto K et al. Severe and malignant hypertension are common in primary atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2019; 96(4): 995-1004. DOI: 10.1016/j.kint.2019.05.014

5. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F et al. Impact of hypertensive emergency and rare complement variants on the presentation and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome. Haematologica. 2019; 104(12): 2501-2511. DOI:10.3324/haematol.2019.216903

6. Cremer A, Amraoui F, Lip GY et al. From malignant hypertension to hypertension-MOD: a modern definition for an old but still dangerous emergency. J Hum Hypertens. 2016; 30(8): 463-466. DOI:10.1038/jhh.2015.112

7. Formeck C, Swiatecka-Urban A. Extra-renal manifestations of atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2019; 34: 1337-1348. DOI: 10.1007/s00467-018-4039-7

8. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(4): 554-562. DOI:10.2215/ CJN.04760512

9. Besbas N, Gulhan B, Soylemezoglu O et al. Turkish pediatric atypical hemolytic uremic syndrome registry: initial analysis of 146 patients. BMC Nephrol. 2017;18(1):6. Published 2017 Jan 5. DOI: 10.1186/s12882-016-0420-6

10. Noris M, Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2014; 10(3):174-180. DOI: 10.1038/nrneph.2013.280

11. Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G et al. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int. 2018; 94(2):408-418. DOI:10.1016/j.kint.2018.02.029

12. Noris M, Caprioli J, Bresin E et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5(10):1844-1859. DOI:10.2215/CJN.02210310

13. Эмирова ХМ, Панкратенко ТЕ, Вахитов ВК и соавт. Клинические особенности течения и исходы атипичного гемолитико-уремического синдрома, ассоциированного с антителами к фактору Н. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Спе¬ранского. 2024; 103(1): 123-137.

14. Fujisawa M, Kato H, Yoshida Y et al. Clinical characteristics and genetic backgrounds of Japanese patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Clin. Exp. Nephrol. 2018; 22:1088-1099. DOI: 10.1007/s10157-018-1549-3

15. Krishnappa V, Gupta M, Elrifai M et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-Analysis of Case Reports Confirms the Prevalence of Genetic Mutations and the Shift of Treatment Regimens. Ther Apher Dial. 2018; 22(2):178-188. DOI:10.1111/1744-9987.12641

16. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361(17):1676-1687. DOI:10.1056/NEJMra0902814

17. Демьянова КА, Козловская НЛ, Боброва ЛА и соавт. Генетические особенности взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом в России. Нефрология и диализ. 2018;20(1):41-47

18. Баранов АА, Зверев ДВ, Эмирова ХМ и соавт. Кли¬ническая и генетическая характеристика российских детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2017; 96 (2): 65-73.

19. Эмирова ХМ, Красько ОВ, Абасеева ТЮ и соавт. Гене¬тически-фенотипический профиль детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Педиатрия им. Г.Н. Спе¬ранского. 2024; 103 (4): 8-24.

20. Bu F, Zhang Y, Wang K et al. Genetic Analysis of 400 Patients Refines Understanding and Implicates a New Gene in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J Am Soc Nephrol. 2018;29(12):2809-2819. DOI:10.1681/ASN.2018070759

21. Hofer J, Giner T, Józsi M. Complement factor H-antibody-associated hemolytic uremic syndrome: pathogenesis, clinical presentation, and treatment. Semin Thromb Hemost. 2014;40(4):431-443. DOI:10.1055/s-0034-1375297

22. Bresin E, Rurali E, Caprioli J et al. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):475-486. DOI:10.1681/ASN.2012090884

23. Lemaire M, Frémeaux-Bacchi V, Schaefer F et al. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet. 2013;45(5):531-536. DOI:10.1038/ng.2590

24. Hofer J, Rosales A, Fischer C, Giner T. Extra-renal manifestations of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Front Pediatr. 2014;2:97. Published 2014 Sep 8. DOI:10.3389/fped.2014.00097

25. Roumenina LT, Frimat M, Miller EC et al. A prevalent C3 mutation in aHUS patients causes a direct C3 convertase gain of function. Blood. 2012;119(18):4182-4191. DOI:10.1182/blood-2011-10-383281

26. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2010;21(12):2180-2187. DOI:10.1681/ASN.2010030315

27. Rodríguez de Córdoba S, Hidalgo MS, Pinto S, Tortajada A. Genetics of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost. 2014;40(4):422-430. DOI:10.1055/s-0034-1375296

28. Feitz WJC, van de Kar NCAJ, Orth-Höller D et al. The genetics of atypical hemolytic uremic syndrome. Med Genet. 2018;30(4):400-409. DOI:10.1007/s11825-018-0216-0

29. Zhang T, Lu J, Liang S et al. Comprehensive Analysis of Complement Genes in Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Am J Nephrol. 2016;43(3):160-169. DOI:10.1159/000445127