Метаболизм триптофана изменен при иммуноглобулин А нефропатии и ассоциирован с клиническими проявлениями болезни

Катаболизм ароматических аминокислот тесно связан с иммунным ответом, а их метаболиты играют роль молекулярных мессенджеров, обеспечивающих коммуникацию между микробиомом и иммунным статусом хозяина. Отдельные исследования позволяют предполагать, что патогенез иммуноглобулин А нефропатии (IgAN) может быть связан с изменениями метаболических путей триптофана (Trp).

Цель: проверка гипотезы о вероятных изменениях метаболизма Trp при IgAN средствами нецелевой и целевой метаболомики.

Материалы и методы: в когортное исследование включено 113 пациентов с клинико-морфологическим диагнозом первичной IgAN, которая состояла из двух подгрупп с разной выраженностью функциональных и структурных повреждений органа: с активным/прогрессирующим процессом, не получавших лечения (подгруппа IgAN-A, n=85); с неактивной IgAN/ремиссией (подгруппа IgAN-R, n=28). Контрольные группы включали добровольцев без патологии почек (К1, n=31) и пациентов с невоспалительными гломерулопатиями (К2, n=33). Нецелевое и целевое метаболомные исследования сыворотки крови выполнены методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС) высокого разрешения в режиме положительной и отрицательной ионизации. Оценивали межгрупповые различия исследуемых метаболитов и анализировали их связи с клиническими параметрами.

Результаты: Нецелевой анализ масс-спектрометрических данных показал, что у пациентов с IgAN обмен триптофана был обогащен среди иных путей метаболизма. Достоверные различия установлены в интенсивностях сигналов кинуреновой кислоты (KynA), кинуренина (Kyn), 5-гидрокситриптофана (HTrp), 3-гидроксиантраниловой кислоты, триптамина и индол-3-молочной кислоты (ILA), что указывает на изменения в серотониновом, кинурениновом и индольном путях метаболизма. Целевые исследования показали, что концентрации Trp и его метаболитов существенно отличались у пациентов с IgAN (общая группа, n=113) от контрольных групп. В сравнении с подгруппой IgA-R субъекты с IgAN-A имели более высокие уровни, соотношений КynА:Kyn, Kyn:Trp, КynA:Trp и HTrp:Trp, наряду со снижением триптофана и индоксилуксусной кислоты. В группе IgAN-A выявлены разнообразные связи Trp и его метаболитов c клиническими параметрами. За исключением Trp и индол ацетата (IAA), метаболиты путей Trp отрицательно коррелировали с расчетной скоростью клубочковой фильтрации, артериальным давлением и возрастом. Негативные связи с протеинурией и положительные с уровнем альбумина сыворотки крови имели триптофан и индолацетат. Концентрации триптофана и IAA были обратно связаны с протеинурией и прямо – с уровнем альбумина сыворотки крови; направленность ассоциаций этих клинических показателей и отношений HTrp, Kyn, KynA, NA и ILA к триптофану была противоположной.

Выводы: у пациентов с IgAN очевидны изменения метаболизма триптофана, которые связаны с клиническими проявлениями болезни и могут играть существенную роль в ее патогенезе.

1. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018;38:435-442. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.013

2. Reily C, Ueda H, Huang ZQ et al. Cellular Signaling and Production of Galactose-Deficient IgA1 in IgA Nephropathy, an Autoimmune Disease. Journal of Immunology Research.2014. DOI: 10.1155/2014/197548

3. Hiki Y, Odani H, Takahashi M et al. Mass spectrometry proves under-O-glycosylation of glomerular IgA1 in IgA nephropathy. Kidney Int. 2001;59(3):1077-1085. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2001.0590031077.x

4. Tomana M, Novak J, Julian B et al. Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region and antiglycan antibodies. J Clin Invest. 1999(1): 73-81. DOI: 10.1172/JCI5535

5. Boyaka PN. Inducing Mucosal IgA: A Challenge for Vaccine Adjuvants and Delivery Systems. J Immunol. 2017;199: 9-16. DOI: 10.4049/jimmunol.1601775

6. Muto M, Manfroi B, Suzuki H et al. Toll-Like Receptor 9 Stimulation Induces Aberrant Expression of a Proliferation-Inducing Ligand by Tonsillar Germinal Center B Cells in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017; 28(4):1227-1238. DOI: 10.1681/ASN.2016050496

7. Robert T, Berthelot L, Cambier A et al. Molecular Insights into the Pathogenesis of IgA Nephropathy. Trend Mol Med. 2015;12:762-775. DOI: 10.1016/j.molmed.2015.10.003

8. Ben Mkaddem S, Benhamou M, Monteiro RC. Understanding Fc Receptor Involvement in Inflammatory Diseases: From Mechanisms to New Therapeutic Tools. Front Immunol. 2019;10:1-12. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00811

9. Novak J, Julian BA, Tomana M et al. IgA Glycosylation and IgA Immune Complexes in the Pathogenesis of IgA Nephropathy. Semin Nephrol. 2008;28(1):78-87. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2007.10.009

10. Wyatt RJ, Julian BA. IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2013;368:2402-2414. DOI: 10.1056/NEJMra1206793

11. Novak J, Tomana M, Matousovic K et al. IgA1-containing immune complexes in IgA nephropathy differentially affect proliferation of mesangial cells. Kidney Int. 2005;67:504-513. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.67107.x

12. Fan Y, Wang Y, Xiao H et al. Advancements in understanding the role of intestinal dysbacteriosis mediated mucosal immunity in IgA nephropathy. BMC Nephrol. 2024 Jun 21;25(1):203. doi: 10.1186/s12882-024-03646-3

13. Hara T, Meng S, Motooka D et al. H. Deficiencies in methionine, tryptophan, and niacin remodels intestinal transcriptome and gut microbiota in female mice. Sci Rep. 2025;15(1):36155. DOI: 10.1038/s41598-025-18046-2

14. Wu L., Tang Z., Chen H et al. Mutual interaction between gut microbiota and protein/amino acid metabolism for host mucosal immunity and health. Anim Nutr. 2021;7(1):11-16. DOI:10.1016/j.aninu.2020.11.003

15. Almansour N, Al-Rashed F, Choudhry K et al. Gut microbiota: a promising new target in immune tolerance. Front Immunol. 2025;16:1607388. DOI:10.3389/fimmu.2025.1607388

16. Zhao P, Chen Y, Zhou S et al. Microbial modulation of tryptophan metabolism links gut microbiotato disease and its treatment Pharmacol Res. 2025;219:107896. DOI:10.1016/j.phrs.2025.107896

17. Добронравов ВА, Мужецкая ТО, Лин ДИ и соавт. Иммуноглобулин A-нефропатия в российской популяции: клинико-морфологическая презентация и отдаленный прогноз. Нефрология. 2019;23(6):45-60. DOI:10.36485/1561-6274-2019-23-6-45-60 (In Russian)

18. Zhang Q, Chen S, Guo Y et al. Phenylalanine diminishes M1 macrophage inflammation. Sci. China Life Sci. 2023;66: 2862-2876. DOI:10.1007/s11427-022-2296-0

19. Shin HK, Bang YJ. Aromatic Amino Acid Metabolites: Molecular Messengers Bridging Immune-Microbiota Communication. Immune Netw. 2025;25(1):e10. DOI:10.4110/in.2025.25.e10

20. Hui Y, Zhao J, Yu Z et al. he Role of Tryptophan Metabolism in the Occurrence and Progression of Acute and Chronic Kidney Diseases. Mol Nutr Food Res. 2023;67.e2300218. DOI:10.1002/mnfr.202300218

21. Савельева ЕИ, Алюшина ТИ, Шачнева МД и соавт. Метаболическое профилирование сыворотки крови пациентов с иммуноглобулин А-нефропатией методом высокоэффективной жидкостной хроматографии – тандемной масс-спектрометрии высокого разрешения. Клиническая лабораторная диагностика. 2024;69(8):369-376. DOI:10.51620/0869-2084-2024-69-8-369-376 (In Russian)

22. Miyamoto K, Sujino T, Kanai T. The tryptophan metabolic pathway of the microbiome and host cells in health and disease. Int Immunol. 2024;36(12):601-616. DOI:10.1093/intimm/dxae035

23. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aryl hydrocarbon receptor and intestinal immunity. Mucosal Immunol. 2018;11(4): 1024-1038. DOI:10.1038/s41385-018-0019-2

24. Cella M, Fuchs A, Vermi W, Facchetti F et al. A human natural killer cell subset provides an innate source of IL-22 for mucosal immunity. Nature. 2009;457(7230):722-725. DOI:10.1038/nature07537

25. Kiss EA, Vonarbourg C, Kopfmann S et al. Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science. 2011;334(6062):1561-1565. DOI:10.1126/science.1214914

26. Wu Y, Zhang P, Fan H, Zhang C et al. GPR35 acts a dual role and therapeutic target in inflammation. Front Immunol. 2023:14:1254446. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254446

27. Yuchen Q, Yueyuan W, Zhanhong H. Role of metabolomic profile as a potential marker to discriminate membranous nephropathy from IgA nephropathy. Int Urol Nephrol. 2024;56: 635-651. DOI:10.1007/s11255-023-03691-1

28. Gao J, Xu K, Liu H, et al. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:13. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00013

29. Pallotta MT, Rossini S, Suvieri C et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1): an up-to-date overview of an eclectic immunoregulatory enzyme. FEBS J 2022;289:6099-6118. DOI: 10.1111/febs.16086

30. Campbell BM, Charych E, Lee AW et al. Kynurenines in CNS disease: regulation by inflammatory cytokines. Front Neurosci 2014;8:12. DOI: 10.3389/fnins.2014.00012

31. Lanis JM, Alexeev EE, Curtis VF et al. Tryptophan metabolite activation of the aryl hydrocarbon receptor regulates IL-10 receptor expression on intestinal epithelia. Mucosal Immunol 2017;10:1133-1144. DOI: 10.1038/mi.2016.133

32. Esser C, Rannug A, Stockinger B. The aryl hydrocarbon receptor in immunity. Trends Immunol 2009;30:447-454. DOI: 10.1016/j.it.2009.06.005

33. Huang W, Rui K, Wang X et al. The aryl hydrocarbon receptor in immune regulation and autoimmune pathogenesis. Journal of Autoimmunity 2023;138:103049 DOI: 10.1016/j.jaut.2023.103049

34. Miyamoto K, Sujino T, Harada Y et al. The gut microbiota-induced kynurenic acid recruits GPR35-positive macrophages to promote experimental encephalitis. Cell Rep 2023;42:113005. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113005

35. Gupta SK, Vyavahare S, Duchesne Blanes IL et al. Microbiota-derived tryptophan metabolism: Impacts on health, aging, and disease. Exp Gerontol. 2023;183:112319. DOI: 10.1016/j.exger.2023.112319

36. Yao K, Zheng L, Chen W et al. Characteristics, pathogenic and therapeutic role of gut microbiota in immunoglobulin A nephropathy. Front. Immunol. 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1438683

37. Sun M, Ma N, He T et al. Tryptophan (Trp) modulates gut homeostasis via aryl hydrocarbon receptor (AhR). Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60:1760-1768. DOI: 10.1080/10408398.2019.1598334

38. Dodd D, Spitzer MH, Van Treuren W et al. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites. Nature. 2017;551:648-652. DOI: 10.1038/nature24661

39. Venkatesh M. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4. Immunity.2014;12:296-310. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.014

40. De Giovanni M, Tam H, Valet C et al. GPR35 promotes neutrophil recruitment in response to serotonin metabolite 5-HIAA. Cell 2022;185:815-830.e19. DOI: 10.1016/j.cell.2022.01.010

41. De Giovanni M, Dang EV, Chen KY et al. Platelets and mast cells promote pathogenic eosinophil recruitment during invasive fungal infection via the 5-HIAA-GPR35 ligand-receptor system. Immunity 2023;56:1548-1560.e5. DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.006

42. De Giovanni M, Vykunta VS, Biram A et al. Mast cells help organize the Peyer’s patch niche for induction of IgA responses. Sci Immunol 2024;9:eadj7363. DOI: 10.1126/sciimmunol.adj7363

43. Liu J.-J, Ching J, Ning Wee H et al. Plasma Tryptophan-Kynurenine Pathway Metabolites and Risk for Progression to End-Stage Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes Diabetes Care. 2023;46:2223-2231. DOI: 10.2337/dc23-1147

44. Chamieh C LS, Larabi IA et al. Uncovering the link between kynurenic acid pathway and kidney failure Kidney Int Rep. 2025;10:1404-1414 DOI: 10.1016/j.ekir.2025.02.024