Результаты длительного наблюдения когорты пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

Актуальность. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) как разновидность тромботической микроангиопатии (ТМА), сопряженная с патологией системы комплемента, занимает важное место в структуре поражения почек и связана с высокой вероятностью потери функции почек и поражением других жизненно важных органов.

Цель исследования. Оценить результаты наблюдения и лечения пациентов с аГУС, получающих комплемент-блокирующую терапию (КБТ), в плане общей и почечной выживаемости.

Материалы и методы. Проанализированы истории болезни и амбулаторные карты 25 пациентов с аГУС, наблюдавшихся в отделении нефрологии Областной клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга с 2014 по 2024 год (10 лет). Применялись методы дифференциальной диагностики данной патологии, а также морфологические (биопсия почки) и генетические (генетическое исследование системы комплемента) методы исследования. В качестве методов лечения использовались: плазмотерапия (трансфузии свежезамороженной плазмы, СЗП и/или плазмообмен), и/или КБТ (экулизумаб).

Статистическая обработка материала, анализ общей и почечной выживаемости проводились с использованием пакета прикладных программ SPSS, версия 24. Для обработки были применены методы описательной статистики, оценка выживаемости по Каплану-Мейеру (с построением соответствующих графиков) и точный критерий Фишера для межгрупповых сравнений.

Результаты. Были выявлены такие триггеры аГУС как: беременность и роды (32%), инфекции (16%), IgA-нефропатия (8%), прием оральных контрацептивов (8%), ингаляционное отравление краской (4%), трансплантация почки (4%). Поражение почек наблюдалось у всех пациентов. Частота экстраренальных поражений у пациентов с аГУС распределялась следующим образом: сердце и ЦНС – 48% пациентов, ЖКТ – 44%, легкие – 28% пациентов и другие. У 22 пациентов было выполнено генетическое исследование системы комплемента, при этом мутации генов, ассоциированных c аГУС были обнаружены у 12 (54,5%) обследованных пациентов. Среди них: CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, CD46, ADAMTS13. Общая выживаемость пациентов составила: однолетняя – 96%, пяти и десятилетняя – 89%. При этом, однолетняя почечная выживаемость составила 100%, пятилетняя 84%. Плазмотерапия в виде трансфузий СЗП была применена у 10 (40%) пациентов, плазмообмен у 16 (64%) пациентов. Специфическая КБТ экулизумабом использовалась у 22 (88%) пациентов. Отмена экулизумаба была связана с высоким риском рецидива ТМА – 36%.

Выводы. При длительном наблюдении когорты 25 пациентов с аГУС, получающих специфическую КБТ, отмечена удовлетворительная общая выживаемость пациентов: однолетняя – 96%, 5-летняя 89%, и почечная выживаемость: однолетняя 100%, 5-летняя 84%.

1. Козловская НЛ, Добронравов ВА, Боброва ЛА и соавт. Клинические рекомендации по ведению взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Нефрология и диализ. 2023;25(4):465-492. DOI: 10.28996/2618-9801-2023-4-465-492 (in Russian)

2. Коротчаева ЮВ, Козловская НЛ, Моисеев СВ. Комплемент-блокирующая терапия у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом и вторичной тромбо­тической микроангиопатией. Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(2):7-14 DOI: 10.32756/0869-5490-2023-2-7-14 (in Russian)

3. Коротчаева ЮВ, Козловская НЛ, Демьянова КА и соавт. Атипичный гемолитико-уремический синдром: клиническая картина, диагностика и лечение. Клиническая фармакология и терапия. 2022;31(2):43-50 DOI: 10.32756/0869-5490-2022-2-43-50 (in Russian)

4. Козловская НЛ, Коротчаева ЮВ, Демьянова КА. Атипичный гемолитико-уремический синдром при гломе­рулопатиях. Клиническое наблюдение и краткий обзор литературы. Нефрология. 2020;24(2):80-87 DOI: 10.36485/1561-6274-2020-24-2-80-87 (in Russian).

5. Эмирова ХМ. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. Гемолитико-уремический синдром у детей: современные подходы к диагностике, лечению и оценке прогноза. 2024.

6. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361(17):1676-1687. DOI: 10.1056/NEJMra0902814.

7. Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical hemolytic uremic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nephrologia. 2015; 35(5):421-47. DOI: 10.1016/j.nefro.2015.07.005

8. Fakhouri F; Fila M; Provôt, F; Delmas, Y et al. Pathogenic Variants in Complement Genes and Risk of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Relapse after Eculizumab Discontinuation. Journal of the American Society of Nephrology. 2017; 12(1):50-59. DOI: 10.2215/CJN.06440616

9. Lucy N, Gale DP, Cheesman S et al. Atypical hemolytic uremic syndrome in the eculizumab era: presentation, response to treatment and evaluation of an eculizumab withdrawal strategy. British Journal of Hematology.2019; 186(1) 1:113-124. DOI: 10.1111/bjh.15899

10. Gavriilaki E, Anagnostopoulos A, Mastellos DC. Complement in thrombotic microangiopathies: unraveling Ariadne's thread into labyrinth of complement therapeutics. Front Immunol. 2019; 10:337. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00337

11. Greenbaum LA. Atypical hemolytic uremic syndrome. Adv Pediatr. 2014; 61(1):335-356. DOI: 10.1016/j.yapd.2014.04.001

12. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(4):554-562. DOI: 10.2215/CJN.04760512.

13. Cheong HI, Jo SK, Yoon SS et al. Clinical practice guidelines for the management of atypical hemolytic uremic syndrome in Korea. J Korean Med Sci. 2016; 31(10):1516-1528. DOI: 10.3346/jkms.2016.31.10.1516

14. Kato H, Nangaku M, Hataya H et al. Clinical guides for atypical hemolytic uremic syndrome in Japan. Clin Exp Nephrol. 2016; 20(4):536-543. DOI: 10/1007/s10157-016-1276-6

15. Go RS, Winters JL, Leug N et al. Thrombotic microangiopathy care pathway: a consensus statement for the Mayo Clinic complement alternative pathway – thrombotic microangiopathy (CAP-TMA) disease-oriented group. Mayo Clin Proc. 2016; 91(9):1189-1211. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.05.015

16. Lee H, Kang E, Kang HG et al. Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med. 2020; 35(1):25-40. DOI: 10.3904/ kjim.2019.388

17. Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nephrologia. 2015; 35(5):421-447. DOI: 10.1016/j.nefro.2015.07.005

18. Clark WF. Thrombotic microangiopathy: current knowledge and outcomes with plasma exchange. Semin Dial. 2012; 25(2):214-219. DOI: 10.1111/j.1525-139X.2011.01035.x

19. Fox LC, Cohney SJ, Kausman JY et al. Consensus opinion on diagnosis and management of thrombotic microangiopathy in Australia and New Zealand. Nephrology (Carlton). 2018; 23(6):507-517. DOI: 10.1111/nep.13234

20. Michael M, Elliott EJ, Craig JC et al. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2009; 53(2):259-72. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.07.038

21. von Baeyer H. Plasmapheresis in thrombotic microangiopathy-associated syndromes: review of outcome data derived from clinical trials and open studies. Ther Apher. 2002; 6(4):320-328. DOI: 10.1046/j.1526-0968.2002.00390.x

22. Coppo P, Bussel A, Charrier S et al. High-dose plasma infusion versus plasma exchange as early treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic-uremic syndrome. Medicine (Baltimore). 2003; 82(1):27-38. DOI: 10.1097/00005792-200301000-00003

23. Loirat C, Grnier A, Sellier-Leclerc AL et al. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost.: 2010; 36(6):673-681. DOI: 10.1055/s-0030-1262890

24. Krishnappa V, Gupta M, Elrifai M et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-Analysis of Case Reports Confirms the Prevalence of Genetic Mutations and the Shift of Treatment Regimens. Ther Apher Dial. 2018; 22(2):178-188. DOI: 10.1111/1744-9987.12641

25. Cofiell R, Kukreja A, Bedard K et al. Eculizumab reduces complement activation, inflammation, endothelial damage, thrombosis, and renal injury markers in aHUS. Вlood. 2015; 125(21):3253-62. DOI: 10.1182/blood-2014-09-600411

26. Legendre CM, Licht C, Muus P et al. Terminal complement inhibitor Eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2013; 368(23):2169-2181. DOI: 10.1056/NEJMoa1208981

27. Licht C, Greenbaum LA, Muus P et al. Efficacy and safety of Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int. 2015; 87(5):1061-1073. DOI: 10.1038

28. Pugh D, O'Sullivan ED, Duthie FA et al. Interventions for atypical haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 3(3):CD012862. DOI: 10.1002/14651858.CD012862.pub2

29. Bernuy-Guevara C, Chehade H, Muller YD et al. The Inhibition of Complement System in Formal and Emerging Indications: Results from Parallel One-Stage Pairwise and Network Meta-Analyses of Clinical Trials and Real-Life Data Studies. Biomedicines. 2020; 8(9):355. DOI: 10.3390/biomedicines8090355

30. Licht C, Al-Dakkak I, Anokhina K et al. Characterization of patients with aHUS and associated triggers or clinical conditions: A Global aHUS Registry analysis. Nephrology (Carlton).2024; 29 (8):519-527. DOI: 10.1111/nep.14304

31. Tesař V, Radhakrishnan J, Charu V et al. Challenges in IGA nephropathy management: an era of complement inhibition. Kidney Int Rep. 2023; 8(9):1730-1740. DOI: 10.1016/j.ekir.2023.06.010

32. Matsumura D, Tanaka A, Nakamura T et al. Coexistence of atypical hemolytic uremic syndrome and crescentic IgA nephropathy treated with eculizumab: a case report.Clin Nephrol Case Stud.:2016; 4:24-28. DOI: 10.5414/CNCS108889

33. Le Stang MB, Gleeson PJ, Daha MR et al. Is complement the main accomplice in IgA nephropathy? From initial observations to potential complement-targeted therapies. Mol Immunol.2021; 140:1-11. DOI: 10.1016/j.molimm.2021.09.010

34. Brocklebank V, Walsh PR, Smith-Jackson K et al. Atypical hemolytic uremic syndrome in the era of terminal complement inhibition: an observational cohort study. Blood. 2023; 142:1371-1386. DOI: 10.1182/blood.2022018833

35. Gilbert RD, Al-Dakkak I, Boothe C et al. Demographics and baseline disease characteristics of UK patients within the global aHUS registry.BMC Nephrol. 2025; 26(1):434. DOI: 10.1186/s12882-025-04321-x

36. Fakhouri F, Fila M, Hummel A et al. Eculizumab discontinuation in children and adults with atypical hemolytic-uremic syndrome: a prospective multicenter study. Blood.2021; 137(18):2438-2449. DOI: 10.1182/blood.2020009280

37. Ariceta G et al. Eculizumab discontinuation in atypical haemolytic uraemic syndrome: TMA recurrence risk and renal outcomes. Clinical Kidney Journal. 2021; 14 (9):2075-2084. DOI: 10.1093/ckj/sfab005

38. Kearney HM, Thorland EC, Brown KK et al. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med. 2011; 13(7):680-685. DOI: 10.1097/GIM.0b013e3182217a3a

39. Connaughton DM, Bhai P, Isenring P et al. Genotypic analysis of a large cohort of patients with suspected atypical hemolytic uremic syndrome. Journal of Molecular Medicine.2023; 101:1029-1040. DOI: 10.1007/s00109-023-02341-4

40. Акаева МИ, Козловская НЛ, Боброва ЛА, и соавт. Клиническая характеристика и генетический профиль системы комплемента при почечной ТМА у пациентов с тяжелыми формами артериальной гипертонии. Терапевти­ческий архив. 2024; 96 (6):571-579. DOI: 10.26442/00403660.2024.06.202724

41. Duineveld C, Bouwmeester RN, Wijnsma KL et al. Eculizumab Rescue Therapy in Patients With Recurrent Atypical Hemolytic Uremic Syndrome After Kidney Transplantation Kidney Int Rep. 20234; 8(4):715-726. DOI: 10.1016/j.ekir.2023.01.016

42. Duineveld C, Glover EK, Bouwmeester RN et al. Kidney Transplantation in Patients With aHUS: A Comparison of Eculizumab Prophylaxis Versus Rescue Therapy. Transplantation. 2025; 109(3):511-518. DOI: 10.1097/TP.0000000000005135

43. Modelli de Andrade LG, Contti MM, Nga HS et al. Long-term outcomes of the Atypical Hemolytic Uremic Syndrome after kidney transplantation treated with eculizumab as first choice. PLOS One. 2017; 12(11):e0188155. DOI: 10.1371/journal.pone.0188155