Применение ритуксимаба при стероид-зависимом нефротическом синдроме у детей

Обоснование: В последнее десятилетие результаты зарубежных исследований свидетельствуют об успешном использовании ритуксимаба (РТМ) в лечении детей со стероид-зависимым нефротическим синдромом (СЗНС), рецидивирующим, несмотря на применение традиционных иммунодепрессантов. Цель исследования: Оценить эффективность и безопасность терапии ритуксимабом у детей с рефрактерным стероид-зависимым нефротическим синдромом. Материалы и методы: Группу пациентов составили 9 детей (медиана возраста 11,5 лет). Все пациенты были зависимы от высоких доз преднизолона - медиана 0,46 (диапазон 0,32-0,78) мг/кг/сут, выявляли высокую частоту рецидивов НС - 3,0 (1,8-6,0) рец./год, несмотря на применение различных режимов иммуносупрессивной терапии, и имели клинические признаки тяжелой стероидной токсичности. В течение первого курса РТМ вводилось от одной до четырех инфузий, внутривенно еженедельно в дозе 375 мг/м2. Повторные инфузии препарата осуществлялись в связи с возобновлением рецидивов НС, либо в связи с восстановлением пула CD19-В-клеток (CD19 > 1%). Результаты: Спустя 6 месяцев и 12 месяцев после инициального лечения РТМ: ни у одного ребенка не отмечалось рецидивов НС; терапия преднизолоном была полностью прекращена у 33,3% и 66,6% пациентов, соответственно; у остальных детей дозы преднизолона были значимо снижены - до 0,095 (0,04-0,25) мг/кг/сут (р < 0,01) и 0,04 (0,02-0,04) мг/кг/сут (р < 0,01). Пять пациентов с долгосрочным периодом наблюдения требовали проведения повторных курсов РТМ. На поддерживающей терапии преднизолоном, в низкой дозе 0,04 (0,04-0,10) мг/кг/сут, находятся четверо (80%) из пяти пациентов, показывая существенное снижение частоты рецидивов НС - медиана 0,4 рец./год. ЦсА отменен всем пациентам. Заключение: Ритуксимаб является новым эффективным биологическим агентом для лечения пациентов с рефрактерным СЗНС, который демонстрирует значимое сокращение частоты рецидивов болезни, а также существенное стероид-сберегающее и циклоспорин-сберегающее действие.

Ритуксимаб, идиопатический стероид-зависимый нефротический синдром, иммуносупрессивные агенты, дети, Rituximab, Idiopatic steroid-dependent nephrotic syndrome, Immunosuppresive agents, Children

1. Детская нефрология: практическое руководство / Под ред. Э. Лойманна, А.Н. Цыгина, А.А. Саркисяна. М.: ЛИТТЕРА, 2010. 400 с.

2. Матвеева М.В., Зробок О.И., Вашурина Т.В. и др. Оценка эффективности такролимуса у детей с нефротическим синдромом, рефрактерным к терапии циклоспорином А. Педиатрия. 2014. Т. 93. № 2: 81-85.

3. Armitage J.D., Montero C., Benner A. et al. Acute coronary syndromes complicating the first infusion of rituximab. Clin. Lymphoma Myeloma. 2008. 8: 253-255.

4. Benz K., Dotsch J., Rascher W. et al. Change of the course of steroid-dependent nephrotic syndrome after rituximab therapy. Pediatr. Nephrol. 2004. 19: 794-797.

5. Bitzan M., Ouahed J.P., Carpineta L. et al. Cryptogenic organizing pneumonia after rituximab therapy for presumed post-kidney transplant lymphoproliferative disease. Pediatr. Nephrol. 25: 1163-1167.

6. Chaumais M.C., Garnier A., Chalard F. et al. Fatal pulmonary fibrosis after rituximab administration. Pediatr. Nephrol. 2009. 24: 1753-1755.

7. Czarniak P., Zaluska-Lesniewska I., Zagozdzon I., Zurowska A. Difficulties in diagnosing severe Pneumocystis jiroveci pneumonia after rituximab therapy for therapy for steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 28: 987-988.

8. Fujinaga S., Hirano D., Nishizaki N. et al. Single infusion of rituximab for persistent steroid-dependent minimal-change nephrotic syndrome after long-term cyclosporine. Pediatr. Nephrol. 2010. 25: 539-544

9. Fujinaga S., Someya T., Watanabe T. et al. Cyclosporine versus mycophenolate mofetil for maintenance of remission of steroid-dependent nephrotic syndrome after a single infusion of rituximab. Eur. J. Pediatr. 2013. 172: 513-518.

10. Guigonis V., Dallocchio A., Baudouin V. et al. Rituximab treatment for severe steroid- or cyclosporine-dependent nephrotic syndrome: a multicentric series of 22 cases. Pediatr. Nephrol. 2008. 23: 1269-1279.

11. Gulati A., Sinha A., Jordan S.C. et al. Efficacy and safety of treatment with rituximab for difficult steroid-resistant and dependent nephrotic syndrome: multicentric report. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. 5: 2207-2012.

12. Haffner D., Fisher D.C. Nephrotic syndrome and rituximab: facts and perspectives. Pediatr. Nephrol. 2009. 24: 1433-1438.

13. Iijima K. Rituximab for childhood refractory nephrotic syndrome. Pediatr. Int. 2011. 53: 617-621.

14. Iijima K., Sako M., Nozu K. et al. Rituximab for childhood-onset, complicated, frequently relapsing nephrotic syndrome or steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2014. 384: 1273-1281.

15. ISKDC: The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J. Pediatr. 1981. 98: 561-564.

16. Ito S., Kamei K., Ogura M. et al. Maintenance therapy with mycophenolate mofetil after rituximab in pediatric patients with with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2011. 26: 1823-1828.

17. Ito S., Kamei K., Ogura M. et al. Survey of rituximab treatment for childhood-onset refractory nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2013. 28: 257-264.

18. Kamei K., Ito S., Nozu K. et al. Single dose of rituximab for refractory steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Pediatr. Nephrol. 2009. 24: 1321-1328.

19. Kaneko K. Pathogenesis in childhood idiopathic nephrotic syndrome: an update of patchwork. Curr. Pediatr. Rev. 2009. 5: 55-64.

20. Kemper M.J., Gellermann J., Habbig S. et al. Long-term follow-up after rituximab for steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2012. 27: 1910-1915.

21. Kemper M.J., Meyer-Jark T., Lilova M., Muller-Wiefel D.E. Combined T- and B-cell activation in childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome. Clin. Nephrol. 2003. 60: 242-247.

22. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group: KDIGO Clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int. 2012. suppl. 2: 139-274.

23. Kimata T., Hasui M., Kino J. et al. Novel use of rituximab for steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Am. J. Nephrol. 2013. 38: 483-488.

24. Kumar D., Gourishankar S., Mueller T. et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia after rituximab therapy for antibody-mediated rejection in a renal transplant recipient. Transpl. Infect. Dis. 2009. 11: 167-170.

25. Poterucha J.T., Westberg M., Nerheim P. et al. Rituximab-induced polymorphic ventricular tachycardia. Tex. Heart Inst. J. 2010. 37: 218-220.

26. Prytula A., Iijima K., Kamei K. et al. Rituximab in refractory nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2010. 25: 461-468.

27. Ravani P., Ponticelli A., Siciliano C. et al. Rituximab is a safe and effective long-term treatment for children with steroid and calcineurin inhibitor-dependent idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int. 2013. 84: 1025-1033.

28. Sato M., Ito S., Ogura M. et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia with multiple nodular granulomas after rituximab for refractory nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2013. 28: 145-149.

29. Sellier-Leclerc A-L., Baudouin V., Kwon T. et al. Rituximab in steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome in childhood-follow-up after CD19 recovery. Nephrol. Dial. Transplant. 2012. 27: 1083-1089.

30. Sellier-Leclerc A-L., Macher A-L., Loirat C. et al. Rituximab efficiency in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2010: 1109-1115.

31. Shelton E., Yong M., Cohney S. Late onset Pneumocystis pneumonia in patients receiving rituximab for humoral renal transplant rejection. Nephrology. 2009. 14: 96-99.

32. Shimada M., Araya C., Rivard C. et al. Minimal change disease: a «tow-hit» podocyte immune disorder?. Pediatr. Nephrol. 2011. 26: 645-649.

33. Sinha A., Bagga A., Gulati A., Hari P. Short-term efficacy of rituximab versus tacrolimus in steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2012. 27: 235-241.

34. Tellier S., Brochard K., Garnier A. et al. Long-term outcome of children treated with rituximab for idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2013. 28: 911-918.

35. Yildiz B., Cetin N., Kural N., Colak O. CD19 + CD23+ B cells, CD4 + CD25+ T cells, E-selectin and interleukin-12 levels in children with steroid sensitive nephrotic syndrome. Italian J. of Pediatr. 2013. 39: 1-7.

36. Van Husen M., Kemper M.J. New treatment options in steroid-sensitive and -resistant idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2011. 26: 881-892.