Современные тенденции коррекции гиперфосфатемии у больных хронической болезнью почек. Обзор литературы

Коррекция гиперфосфатемии остается важнейшей нерешенной проблемой лечения больных 4 и, в основном, 5 стадиями ХБП, находящихся на лечении хроническим гемодиализом. Используемые в клинике методы - ограничение потребления фосфора, вариации процедур гемодиализа и применение фосфат-связывающих препаратов в определенной степени снижают уровень неорганического фосфора в сыворотке больных, но в половине случаев не позволяют достичь нормальных значений фосфатемии, что приводит к повышению уровня ПТГ и FGF23, вызывающих широкий спектр осложнений, усугубляя как минерально-костные нарушения, так и внекостную кальцификацию, в том числе коронарных артерий, а FGF23 индуцирует гипертрофию левого желудочка. В последние годы для коррекции гиперфосфатемии стали использовать локальные ингибиторы, действующие на транспортеры фосфора, локализованные в почках и ЖКТ. Na+/H+-противопереносчик, экспрессированный у человека в тонком кишечнике и почках, регулирует в ЖКТ абсорбцию натрия, контролируя волемию и внутриклеточный pH и одновременно обеспечивает парацеллюлярную абсорбцию фосфора. Ингибитор Na+/H+-противопереносчика 3 типа (NHE3) тенапанора гидрохлорид снижает абсорбцию натрия и фосфора, а дополнительными показаниями для его назначения являются артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и заболевания кишечника. Панингибитор EOS789 угнетает активность Na/Pi-IIb, Pit-1 и Pit-2, также вовлеченных в абсорбцию фосфора в ЖКТ, хорошо зарекомендовал себя в экспериментальных условиях, однако у испытуемых не индуцировал заметного снижения фракционной абсорбции фосфора. Селективный ингибитор Na/Pi-IIa транспортера PF-06869206 оказывает гипофосфатемический эффект у пациентов с ХБП и нарушенной функцией почек, но c сохраненным диурезом. Важнейшей особенностью практически неабсорбируемых в ЖКТ ингибиторов транспортеров фосфора является безопасность и отсутствие при их применении серьезных побочных реакций, а развивающаяся при лечении тенапанором гидрохлоридом диарея облегчает у больных запоры и его назначают пациентам с синдромом «раздраженного кишечника». Таким образом, ингибиторы локальных транспортеров фосфора в сочетании с фосфат-связывающими препаратами способны улучшить коррекцию гиперфосфатемии. Представленный обзор посвящен новому тренду в коррекции гиперфосфатемии, основанному на ингибировании активности локальных транспортеров.

хроническая болезнь почек, гиперфосфатемия, фосфат-связывающие препараты, локальные ингибиторы транспортеров фосфора

1. Festing M.H., Speer M.Y., Yang H.Y., Giachelli C.M. Generation of mouse conditional and null alleles of the type III sodium-dependent phosphate cotransporter PiT-1. Gene-sis. 2009; 47(12): 858-63. DOI: 10.1002/dvg.20577.

2. Tenenhouse H.S., Gauthier C., Martel J.et al. Na+ -phosphate cotransport in mouse distal convoluted tubule cells: evidence for Glvr-1 and Ram-1 gene expression. J Bone Miner Res. 1998; 13(4): 590-7. DOI: 10.1359/jbmr.1998.13.4.590.

3. Li X., Giachelli C.M. Sodium-dependent phosphate cotransporters and vascular calcification. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007; 16(4): 325-8. DOI: 10.1097/MNH.0b013e3281c55ef1.

4. Beck L., Leroy C., Salaün C.et al. Identification of a novel function of PiT1 critical for cell proliferation and independent of its phosphate transport activity. J Biol Chem. 2009; 284(45): 31363-74. DOI: 10.1074/jbc.M109.053132.

5. Wang C., Li Y., Shi L. et al. Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis. Nat Genet. 2012; 44(3): 254-6. DOI: 10.1038/ng.1077.

6. Yamada S., Wallingford M.C., Borgeia S. et al. Loss of PiT-2 results in abnormal bone development and decreased bone mineral density and length in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 495(1): 553-559. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.071.

7. Yamada S., Leaf E.M., Chia J.J.et al. PiT-2, a type III sodium-dependent phosphate transporter, protects against vascular calcification in mice with chronic kidney disease fed a high-phosphate diet. Kidney Int. 2018; 94(4): 716-727. DOI: 10.1016/j.kint.2018.05.015.

8. Schlieper G. Impact of cellular phosphate handling on vascular calcification. Kidney Int. 2018; 94(4): 655-656. DOI: 10.1016/j.kint.2018.06.027.

9. King A.J., Siegel M., He Y. et al. Inhibition of sodium/hydrogen exchanger 3 in the gastrointestinal tract by tenapanor reduces paracellular phosphate permeability. Sci Transl Med. 2018; 10(456): eaam6474. DOI: 10.1126/scitranslmed.aam6474.

10. Schiavi S., Tang W., Bracken C. et al. Npt2b deletion attenuates hyperphosphatemia associated with CKD. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(10): 1691-1700. DOI: 10.1681/ASN.2011121213.

11. Miyamoto K., Ito M., Kuwahata M., Kato S., Segawa H. Inhibition of intestinal sodium-dependent inorganic phosphate transport by fibroblast growth factor 23. Ther Apher Dial. 2005; 9(4): 331-5. DOI: 10.1111/j.1744-9987.2005.00292.x.

12. Pasham V., Rotte A., Gu S. et al. Upregulation of intestinal NHE3 following saline ingestion. Kidney Blood Press Res. 2013; 37(1): 48-57. DOI: 10.1159/000343401.

13. Linz B., Saljic A., Hohl M. et al. Inhibition of sodium-proton-exchanger subtype 3-mediated sodium absorption in the gut: A new antihypertensive concept. Int J Cardiol Heart Vasc. 2020; 29:100591. DOI: 10.1016/j.ijcha.2020.100591.

14. Stock C., Schwab A. Role of the Na/H exchanger NHE1 in cell migration. Acta Phyiol (Oxf). 2006; 187(1-2): 149-57. DOI: 10.1111/j.1748-1716.2006.01543.x.

15. Kuro-O M. A phosphate-centric paradigm for pathophysiology and therapy of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl (2011). 2013; 3(5): 420-426. DOI: 10.1038/kisup.2013.88.

16. Akiyama K.I., Miura Y., Hayashi H. et al. Calciprotein particles regulate fibroblast growth factor-23 expression in osteoblasts. Kidney Int. 2020; 97(4): 702-712. DOI: 10.1016/j.kint.2019.10.019.

17. Ginsberg C., Houben A., Malhotra R. et al. Serum Phosphate and Microvascular Function in a Population-Based Cohort. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14(11): 1626-1633. DOI: 10.2215/CJN.02610319.

18. Ichikawa S., Gray A.K., Padgett L.R.et al. High dietary phosphate intake induces development of ectopic calcifications in a murine model of familial tumoral calcinosis. J Bone Miner Res. 2014; 29(9): 2017-23. DOI: 10.1002/jbmr.2242.

19. Worcester E.M., Coe F.L. Clinical practice. Calcium kidney stones. N Engl J Med. 2010; 363(10): 954-63. DOI: 10.1056/NEJMcp1001011.

20. Grosskopf I., Graff E., Charach G. et al. Hyperphosphataemia and hypocalcaemia induced by hypertonic phosphate enema--an experimental study and review of the literature. Hum Exp Toxicol. 1991; 10(5):351-5. DOI: 10.1177/096032719101000509.

21. Sotos J.F., Cutler E.A., Finkel M.A., Doody D. Hypocalcemic coma following two pediatric phosphate enemas. Pediatrics. 1977; 60(3):305-7.

22. Moseley P.K., Segar W.E. Fluid and serum electrolyte disturbances as a complication of enemas in Hirschsprung's disease. Am J Dis Child. 1968; 115(6): 714-8. DOI: 10.1001/archpedi.1968.02100010716013.

23. Kovesdy C.P., Ahmadzadeh S., Anderson J.E., Kalantar-Zadeh K. Secondary hyperparathyroidism is associated with higher mortality in men with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int. 2008; 73(11): 1296-302. DOI: 10.1038/ki.2008.64.

24. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D.et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005; 16(2): 520-8. DOI: 10.1681/ASN.2004070602.

25. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. et al.; Cholesterol and recurrent events trial investigators. Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation. 2005; 112(17): 2627-33. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.553198.

26. Elser J.J., Kyle M.M., Smith M.S., Nagy J.D. Biological stoichiometry in human cancer. PLoS One. 2007; 2(10): e1028. DOI: 10.1371/journal.pone.0001028.

27. Lin Y., McKinnon K.E., Ha S.W., Beck G. Inorganic phosphate induces cancer cell mediated angiogenesis dependent on forkhead box protein C2 (FOXC2) regulated osteopontin expression. Mol Carcinog. 2015; 54(9): 926-34. DOI: 10.1002/mc.22153.

28. Jin H., Xu C.X., Lim H.T. et al. High dietary inorganic phosphate increases lung tumorigenesis and alters Akt signaling. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179(1): 59-68. DOI: 10.1164/rccm.200802-306OC.

29. Wilson K.M., Shui I.M., Mucci L.A., Giovannucci E. Calcium and phosphorus intake and prostate cancer risk: a 24-y follow-up study. Am J Clin Nutr. 2015; 101(1): 173-83. DOI: 10.3945/ajcn.114.088716.

30. Komaba H., Fukagawa M. Phosphate - a poison for humans? Kidney Int. 2016; 90(4): 753-63. DOI: 10.1016/j.kint.2016.03.039.

31. Alfrey A., LeGendre G., Kaehny W. The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminum intoxication. N Engl J Med. 1976. 294(4): 184-188. DOI: 10.1056/NEJM197601222940402.

32. Hill K.M., Martin B.R., Wastney M.E. et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int. 2013; 83(5): 959-66. DOI: 10.1038/ki.2012.403.

33. Jamal S.A., Fitchett D., Lok C.E. et al. The effects of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(10): 3168-74. DOI: 10.1093/ndt/gfp350.

34. Patel L., Bernard L.M., Elder G.J. Sevelamer versus calcium-based binders for treatment of hyperphosphatemia in CKD: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11(2): 232-44. DOI: 10.2215/CJN.06800615.

35. Floege J., Covic A.C., Ketteler M. et al.; Sucroferric Oxyhydroxide Study Group. Long-term effects of the iron-based phosphate binder, sucroferric oxyhydroxide, in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2015; 30(6): 1037-46. DOI: 10.1093/ndt/gfv006.

36. Covic A.C., Sprague S.M., Rastogi A. et al. characteristics of patients who achieve serum phosphorus control on sucroferric oxyhydroxide or sevelamer carbonate: a post hoc analysis of a phase 3 study. Nephron. 2020; 144(9): 428-439. DOI: 10.1159/000507258.

37. Arenas Jiménez M.D., Navarro González J.F. How to improve adherence the captors of phosphorus on hemodialysis: experience in real life with sucroferric oxyhydroxide. Nefrologia. 2020; 40(6): 640-646. DOI: 10.1016/j.nefro.2020.04.011.

38. Koiwa F., Yokoyama K., Fukagawa M., Akizawa T. Efficacy and safety of sucroferric oxyhydroxide and calcium carbonate in hemodialysis patients. Kidney Int Rep. 2017; 3(1):185-192. DOI: 10.1016/j.ekir.2017.10.003.

39. Pasch A., Jahnen-Dechent W., Smith E.R. Phosphate, calcification in blood, and mineral stress: the physiologic blood mineral buffering system and its association with cardiovascular risk. Int J Nephrol. 2018; 2018: 9182078. DOI: 10.1155/2018/9182078.

40. Thiem U., Soellradl I., Robl B. et al. The effect of phosphate binder therapy with sucroferric oxyhydroxide on calcification propensity in chronic haemodialysis patients: a randomized, controlled, crossover trial. Clinical Kidney Journal. 2020; 1-8. DOI: 10.1093/ckj/sfaa154.

41. Ginsberg C., Ix J.H. Nicotinamide and phosphate homeostasis in chronic kidney dis-ease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016; 25(4): 285-91. DOI: 10.1097/MNH.0000000000000236.

42. Shimoda K., Akiba T., Matsushima T.et al. Niceritrol decreases serum phosphate levels in chronic hemodialysis patients. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 1998; 40(1): 1-7.

43. Edalat-Nejad M, Zameni F, Talaiei A. The effect of niacin on serum phosphorus levels in dialysis patients. Indian J Nephrol. 2012; 22(3): 174-8. DOI: 10.4103/0971-4065.98751.

44. Lenglet A., Liabeuf S., El Esper N. et al. Efficacy and safety of nicotinamide in haemodialysis patients: the NICOREN study. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32(5): 870-879. DOI: 10.1093/ndt/gfw042.

45. Vanholder R., De Smet R., Glorieux G.et al. Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003; 63(5): 1934-43. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2003.00924.x.

46. Malhotra R., Katz R., Hoofnagle A. et al. The effect of extended release niacin on markers of mineral metabolism in CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13(1): 36-44. DOI: 10.2215/CJN.05440517.

47. Larsson T.E., Kameoka C., Nakajo I. et al. NPT-IIb Inhibition Does Not Improve Hy-perphosphatemia in CKD. Kidney Int Rep. 2017; 3(1): 73-80. DOI: 10.1016/j.ekir.2017.08.003.

48. Ix J.H., Isakova T., Larive B. et al. Effects of nicotinamide and lanthanum carbonate on serum phosphate and fibroblast growth factor-23 in CKD: The COMBINE Trial. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(6): 1096-1108. DOI: 10.1681/ASN.2018101058.

49. Spencer A.G., Labonte E.D., Rosenbaum D.P. et al. Intestinal inhibition of the Na+/H+ exchanger 3 prevents cardiorenal damage in rats and inhibits Na+ uptake in humans. Sci Transl Med. 2014; 6(227): 227ra36. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007790.

50. Labonté E.D., Carreras C.W., Leadbetter M.R. et al. Gastrointestinal Inhibition of Sodium-Hydrogen Exchanger 3 Reduces Phosphorus Absorption and Protects against Vascular Calcification in CKD. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(5): 1138-49. DOI: 10.1681/ASN.2014030317.

51. Johansson S., Rosenbaum D.P., Knutsson M., Leonsson-Zachrisson M. A phase 1 study of the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of tenapanor in healthy Japanese volunteers. Clin Exp Nephrol. 2017; 21(3): 407-416. DOI: 10.1007/s10157-016-1302-8.

52. Block G.A., Rosenbaum D.P., Leonsson-Zachrisson M. et al. Effect of Tenapanor on Serum Phosphate in Patients Receiving Hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2017; 28(6): 1933-1942. DOI: 10.1681/ASN.2016080855.

53. Block G.A., Rosenbaum D.P., Yan A., Chertow G.M. Efficacy and safety of Tenapanor in patients with hyperphosphatemia receiving maintenance hemodialysis: a randomized phase 3 trial. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(4): 641-652. DOI: 10.1681/ASN.2018080832.

54. Sullivan C., Sayre S.S., Leon J.B. et al. Effect of food additives on hyperphosphatemia among patients with end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301(6): 629-35. DOI: 10.1001/jama.2009.96.

55. Goldberg D.I., Dillon M.A., Slatopolsky E.A. et al. Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and aluminium-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13(9): 2303-10. DOI: 10.1093/ndt/13.9.2303.

56. Sprague S.M., Ross E.A., Nath S.D.et al. Lanthanum carbonate vs. sevelamer hydrochloride for the reduction of serum phosphorus in hemodialysis patients: a crossover study. Clin Nephrol. 2009; 72(4): 252-8. DOI: 10.5414/cnp72252.

57. Johansson S., Leonsson-Zachrisson M., Knutsson M. et al. Preclinical and healthy volunteer studies of potential drug-drug interactions between tenapanor and phosphate binders. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017; 6(5): 448-456. DOI: 10.1002/cpdd.307.

58. Tsuboi Y., Ohtomo S., Ichida Y. et al. EOS789, a novel pan-phosphate transporter inhibitor, is effective for the treatment of chronic kidney disease-mineral bone disorder. Kidney Int. 2020; 98(2): 343-354. DOI: 10.1016/j.kint.2020.02.040.

59. Hill Gallant K.M., Stremke E.R., Trevino L. et al. EOS789, a broad-spectrum inhibitor of phosphate transport, is safe with an indication of efficacy in a Phase 1b randomized crossover trial in hemodialysis patients. Kidney Int. 2020; S0085-2538(20): 31246-1. DOI: 10.1016/j.kint.2020.09.035.

60. Thomas L., Xue J., Murali S.K. et al. Pharmacological Npt2a Inhibition causes phosphaturia and reduces plasma phosphate in mice with normal and reduced kidney function. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(11): 2128-2139. DOI: 10.1681/ASN.2018121250.

61. Clerin V., Saito H., Filipski K.J. et al. Selective pharmacological inhibition of the sodium-dependent phosphate cotransporter NPT2a promotes phosphate excretion. J Clin Invest. 2020; 130(12): 6510-6522. DOI: 10.1172/JCI135665.

62. Drueke T.B. Increase in phosphaturia by inhibition of renal sodium-dependent phosphate co-transporter NPT2a. Kidney Int. 2020; S0085-2538(20): 31198-4. DOI: 10.1016/j.kint.2020.