Фенотипическая гетерогенность синдрома Барттера

Обоснование: синдром Барттера (гипокалиемический гипохлоремический метаболический алкалоз), является крайне редкой аутосомно-рецессивной сольтеряющей тубулопатией, обусловленной дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле и дистальных извитых канальцах. В последнее время стало очевидным, что клиническая классификация синдрома Барттера не всегда соответствует клиническим симптомам, связанным с его генспецифическим типом. Так, наиболее распространенный 3 генетический тип выявляет фенотипическое разнообразие с клиническим течением не только классического, но и антенатального/неонатального синдрома Барттера или Гительман-подобного синдрома. Цель исследования: изучить фенотипическую и генотипическую изменчивость синдрома Барттера, а также взаимосвязь фенотипа и генотипа болезни с эффективностью терапии и исходами у детей. Материалы и методы: группу пациентов составили 7 детей (медиана возраста дебюта болезни 0,1 года, медиана постановки диагноза 3,0 года) от неродственных браков с клинически установленным синдромом Барттера. Артериальная гипертензия и снижение слуха отсутствовали у всех пациентов, вошедших в исследование. Результаты: путем молекулярно-генетического анализа у 5 (72%) из 7 пациентов был диагностирован синдром Барттера, тип 3 (причинные варианты в гене CLCNKB), у 1 (14%) - тип 2 (причинные варианты в гене KCNJ1), ещё у 1 ребенка исследование не завершено. Синдром Барттера, тип 3 был представлен у 3 (60%) из 5 детей - классическим, у 2 (40%) из 5 - антенатальным вариантом. Связи между типом мутации и фенотипом в группе пациентов с 3 генетическим типом не установлено, возможно, вследствие её малочисленности. Два пациента с 3 типом синдрома Барттера и миссенс-мутациями в гене CLCNKB показали прогрессию до хронической болезни почек 4 стадии спустя 6 лет и 15,5 лет от дебюта болезни. Постоянную терапию индометацином получали 3 ребенка, калия хлоридом - 7 пациентов. У всех детей достигнута стойкая компенсация водно-электролитных нарушений, кислотно-щелочного баланса. Заключение: синдром Барттера 3 типа, представленный мутациями в гене CLCNKB, является превалирующим генетическим типом и выявляет большую фенотипическую гетерогенность, которая обосновывает необходимость молекулярно-генетического исследования пациентов, в том числе с уже подтвержденным клиническим диагнозом.

cиндром Барттера тип 3, cиндром Барттера тип 2, ген CLCNKB, ген KCNJ1, нестероидные противовоспалительные агенты, дети, Bartter syndrome type 3, Bartter syndrome type 2, CLCNKB gene, KCNJ1 gene, non-steroidal anti-inflammatory drugs, children

1. Seyberth H.W. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4(10): 560-567. doi: 10.1038/ncpneph0912.

2. Walsh P.R., Tse Y., Ashton E. et al. Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes. Clin. Kidney J. 2018; 11(3): 302-309. doi: 10.1093/ckj/sfx118.

3. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М: Литтерра, 2010. 400 c.

4. Seyberth H.W., Weber S., Komhoff M. Bartter 's and Gitelman 's syndrome. Curr. Opin. Pediatr. 2017; 29(2): 179-186. doi: 10.1097/MOP.0000000000000447.

5. Besouw M.T.P., Kleta R., Bockenhauer D. Bartter and Gitelman syndromes: Questions of class. Pediatric Nephrology. 2020; 35 (3): 1815-1824. doi: 10.1007/s00467-019-04371-y.

6. Nozu K., Yamamura T., Horinouchi T. et al. Inherited salt-losing tubulopathy: An old condition but a new category of tubulopathy. Pediatrics International. 2020; 62(4): 428-437. doi: 10.1111/ped.14089.

7. Seys E., Andrini O., Keck M. et al. Clinical and Genetic Spectrum of Bartter Syndrome Type 3. J. Am. Soc. Nephrol. 2017; 28(8): 2540-2552. doi: 10.1681/ASN.2016101057.

8. Estevez R., Boettger T., Stein V. et al. Barttin is a Cl-channel beta-subunit crucial for renal Cl- reabsorption and inner ear K+ secretion. Nature. 2001; 414(6863): 558-561. doi: 10.1038/35107099.

9. Nozu K., Inagaki T., Fu X.J. et al. Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness. J. Med. Genet. 2008; 45(3): 182-186. doi: 10.1136/jmg.2007.052944.

10. Schlingmann K.P, Konrad M., Jeck N. et al. Salt wasting and deafness resulting from mutations in two chloride channels. N. Engl. J. Med. 2004; 350(13): 1314-9. doi: 10.1056/NEJMoa032843.

11. Rickheit G., Maier H., Strenzke N. et al. Endocochlear potential depends on Cl- channels: mechanism underlying deafness in Bartter syndrome IV. EMBO J. 2008; 27(21): 2907-2917. doi: 10.1038/emboj.2008.203.

12. Laghmani K., Beck B.B., Yang S.S. et al. Polyhydramnios, transient antenatal Bartter's syndrome, and MAGED2 mutations. N. Engl. J. Med. 2016; 374(19): 1853-1863. doi: 10.1056/NEJMoa1507629.

13. Legrand A., Treard C., Roncelin I. et al. Prevalence of novel MAGED2 mutations in antenatal Bartter syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018; 13(2): 242-250. doi: 10.2215/CJN.05670517.

14. Pressler C.A., Heinzinger J., Jeck N. et al. Late-onset manifestation of antenatal Bartter syndrome as a result of residual function of the mutated renal Na+-K+-2Cl- cotransporter. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(8): 2136-2142. doi: 10.1681/ASN.2005101071.

15. Yamazaki H., Nozu K., Narita I. et al. Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(2): 415-418. doi: 10.1007/s00467-008-0999-3.

16. Gollasch B., Anistan Y.M., Canaan-Kuhl S. et al. Late onset Bartter syndrome type II. Clin. Kidney J. 2017; 10(5): 594-599. doi: 10.1093/ckj/sfx033.

17. Sharma A., Linshaw M.A. A novel compound heterozygous ROMK mutation presenting as late onset Bartter syndrome associated with nephrocalcinosis and elevated 1,25(OH)(2) vitamin D levels. Clin. Exp. Nephrol. 2011; 15(4): 572-576. doi: 10.1007/s10157-011-0431-3.

18. Andrini O., Keck M., L’Hoste S. et al. CLCNKB mutations causing mild Bartter syndrome profoundly alter the pH and Ca2+ dependence of ClC-Kb channels. Pflugers Arch. 2014; 466(9): 1713-1723. doi: 10.1007/s00424-013-1401-2.

19. Han Y., Yi Lin Y., Sun Q. et al. Mutation spectrum of Chinese patients with Bartter syndrome. Oncotarget. 2017; 8(60):101614-101622. doi: 10.18632/oncotarget.21355.

20. Schwartz G.J., Work D.F. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(11): 1832-1843. doi: 10.2215/CJN.01640309.

21. Konrad M., Nijenhuis T., Ariceta G. et al. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int. 2021; 99(2): 324-335. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035.

22. Simon D.B., Bindra R.S., Mansfield T.A. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III. Nat. Genet. 1997; 17(2): 171-178. doi: 10.1038/ng1097-171.

23. Konrad M., Vollmer M., Lemmink H.H. Mutations in the chloride channel gene CLCNKB as a cause of classic Bartter syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11(8): 1449-1459.

24. Brochard K., Boyer O., Blanchard A. et al. Phenotype-genotype correlation in antenatal and neonatal variants of Bartter syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(5): 1455-1464. doi: 10.1093/ndt/gfn689.

25. Bettinelli A., Borsa N., Bellantuono R. et al. Patients with biallelic mutations in the chloride channel gene CLCNKB: Long-term management and outcome. Am. J. Kidney Dis. 2007; 49(1): 91-98. doi: 10.1053/j.ajkd.2006.10.001.