Мембрано-атакующий комплекс комплемента при осложненной преэклампсией беременности

Актуальность: благодаря исследованиям последних лет растет признание того, что нарушение активации системы комплемента и/или его регуляции связано с развитием преэклампсии (ПЭ). Поскольку медикаментозная терапия ПЭ не разработана, изучение роли системы комплемента в патогенезе ПЭ важно для разработки потенциальных терапевтических мишеней ПЭ.
Цель: исследовать уровень мембрано-атакующего комплекса (МАК) комплемента в сыворотке крови при развитии ПЭ у пациенток с хронической болезнью почек (ХБП) и в общей популяции.
Материалы и методы: в проспективное наблюдательное исследование вошли 44 пациентки с ПЭ, разделенные на 2 группы. Первая группа – 17 женщин с ранее установленным диагнозом ХБП, вторая группа – 27 женщин из общей популяции, не имевших отягощенного соматического анамнеза. Содержание растворимого МАК определяли методом иммуноферментного анализа (HycultBiotech, Human Terminal Complement Complex Elisa Kit, HK32801).
Результаты: пациентки по возрасту не различались. Частота развития умеренной и тяжелой ПЭ в группах значимо не различалась, составляя 29% (n=5) и 71% (n=12) для пациенток с ХБП и 40% (n=11) и 60% (n=16) у пациенток общей популяции соответственно. Значения МАК при любых вариантах ПЭ у пациенток с ХБП и в общей популяции были сопоставимо повышенными и составили при умеренной ПЭ 3933 [24676537] мкЕд/мл vs 3202 [28134279] мкЕд/мл [p=0,692], при тяжелой 4139 [38744458] мкЕд/мл vs 4805 [32809594] мкЕд/мл [p=0,378], соответственно. У пациенток с ХБП уровни МАК при умеренной и тяжелой ПЭ значимо не различались, составляя 3933 [24676537] мкЕд/мл при умеренном и 4139 [38744458] мкЕд/мл при тяжелом течении [p=0,527]. В группе общей популяции отмечена тенденция к более высоким значениям МАК у пациенток с тяжелой ПЭ: 3202 [28134279] мкЕд/мл vs 4805 [32809594] мкЕд/мл, [p=0,054]. В этой группе у 6 из 27 пациенток ПЭ осложнилась развитием тромботической микроангиопатии (ТМА) против одной в группе ХБП. У пациенток с тяжелой ПЭ, имеющих клинико-лабораторные проявления ТМА (7/44), уровень МАК был значимо выше, чем у пациенток без них и составил 5345 [348713169] мкЕд/мл vs 3933 [30574747] мкЕд/мл [p=0,048].
Выводы: у пациенток с ПЭ вне зависимости от срока развития, тяжести течения ПЭ и наличия или отсутствия ХБП имеется повышение концентрации в крови МАК, что отражает гиперактивацию системы комплемента при этом осложнении беременности. Максимальные значения МАК выявлены у пациенток, имеющих клинико-лабораторные проявления ТМА.

1. Kassebaum NJ, Barber RM, Bhutta ZA et al. Global, regional, and national levels of maternal mortality, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2015;388(10053):1775-1812. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31470-2

2. Derzsy Z, Prohaszka Z, Rigo JJr et al. Activation of the complement system in normal pregnancy and preeclampsia. Mol Immunol. 2010;47(7-8):1500-1506. DOI: 10.1016/j.molimm.2010.01.021

3. Lokki AI, Heikkinen-Eloranta J, Jarva H et al. Complement activation and regulation in preeclamptic placenta. Front Immunol. 2014;5:312. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00312

4. Holmes CH, Simpson KL, Okada H et al. Complement regulatory proteins at the fetomaternal interface during human placental development: distribution of CD59 by comparison with membrane cofactor protein (CD46) and decay accelerating factor (CD55). Eur J Immunol. 1992;22(6):1579-1585. DOI: 10.1002/eji.1830220635

5. Girardi G, Yarilin D, Thurman JM et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. J Exp Med. 2006;203(9):2165-2175. DOI: 10.1084/jem.20061022

6. Yonekura Collier AR, Zsengeller Z, Pernicone E et al. Placental sFLT1 is associated with complement activation and syncytiotrophoblast damage in preeclampsia. Hypertens Preg. 2019;38(3):193-199. DOI: 10.1080/10641955.2019.1640725

7. Palomo M, Blasco M, Molina P et al. Complement activation and thrombotic microangiopathies. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(12):1719-1732. DOI: 10.2215/CJN.05830519

8. Prakash J, Pant P, Prakash S et al. Changing picture of acute kidney injury in pregnancy: Study of 259 cases over a period of 33 years. Indian J Nephrol. 2016;26(4):262-267. DOI: 10.4103/0971-4065.161018

9. Ma Y, Kong LR, Ge Q et al. Complement 5a-mediated trophoblasts dysfunction is involved in the development of preeclampsia. J Cell Mol Med. 2018;22(2):1034-1046. DOI: 10.1111/jcmm.13466

10. Rampersad R, Barton A, Sadovsky Y, Nelson DM. The C5b-9 membrane attack complex of complement activation localizes to villous trophoblast injury in vivo and modulates human trophoblast function in vitro. Placenta. 2008;29(10):855-861. DOI: 10.1016/j.placenta.2008.07.008

11. Banadakoppa M, Balakrishnan M, Yallampalli C. Upregulation and release of soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1 mediated by complement activation in human syncytiotrophoblast cells. Am J Reprod Immunol. 2018;80(5):e13033. DOI: 10.1111/aji.13033

12. Agostinis C, Stampalija T, Tannetta D et al. Complement component C1q as potential diagnostic but not predictive marker of preeclampsia. Am J Reprod Immunol. 2016;76(6):475-481. DOI: 10.1111/aji.12586

13. Lynch AM, Murphy JR, Gibbs RS et al. The interrelationship of complement-activation fragments and angiogenesis-related factors in early pregnancy and their association with pre-eclampsia. BJOG. 2010;117(4):456-462. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2009.02473.x

14. Burwick RM, Velásquez JA, Valencia CM et al. Terminal complement activation in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2018;132(6):1477-1485. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002980

15. Wiles K, Bramham K, Seed PT et al. Diagnostic Indicators of Superimposed Preeclampsia in Women With CKD. Kidney Int Rep. 2019;4(6):842-853. DOI: 10.1016/j.ekir.2019.03.012

16. Burwick RM, Fichorova RN, Dawood HY et al. Urinary excretion of C5b-9 in severe preeclampsia: tipping the balance of complement activation in pregnancy. Hypertension. 2013;62(6):1040-1045. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01420

17. Burwick RM, Togioka BM, Speranza RJ et al. Assessment of blood-brain barrier integrity and neuroinflammation in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2019;221(3):269.e1-269.e8.

18. Lokki AI, Heikkinen-Eloranta J. Pregnancy induced TMA in severe preeclampsia results from complement-mediated thromboinflammation. Human Immunology. 2021;82(5):371-378. DOI: 10.1016/j.humimm.2021.03.006

19. Luo ZC, An N, Xu HR et al. The effects and mechanisms of primiparity on the risk of pre-eclampsia: a systematic review. Paediatric and Perinatal Epidemiology. 2007;21(1):36-45. DOI: 10.1111/j.1365-3016.2007.00836.x

20. Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of preeclampsia. Lancet. 2001;357(9251):209-215. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)03599-6

21. Bdolah Y, Elchalal U, Natanson-Yaron S et al. Relationship between nulliparity and preeclampsia may be explained by altered circulating soluble fms-like tyrosine kinase 1. Hypertension in Pregnancy. 2014;33(2):250-259. DOI: 10.3109/10641955.2013.858745

22. Saito S, Sakai M, Sasaki Y et al. Inadequate tolerance induction may induce pre-eclampsia. J Reprod Immunol. 2007;76(1-2):30-39. DOI: 10.1016/j.jri.2007.08.002

23. Burwick RM, Feinberg BB. Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome. Placenta. 2013;34(2):201-203. DOI: 10.1016/j.placenta.2012.11.014

24. Kelly RJ, Höchsmann B, Szer J et al. Eculizumab in pregnant patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2015;373(11):1032-1039. DOI: 10.1056/NEJMoa1502950

25. Hallstensen RF, Bergseth G, Foss S et al. Eculizumab treatment during pregnancy does not affect the complement system activity of the newborn. Immunobiology. 2015;220(4):452-459. DOI: 10.1016/j.imbio.2014.11.003

26. Tan YC, Teo EC, Ng HJH. A Rare Case of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Precipitated by Dengue and the Treatment Landscape in Singapore. 2024;16(4):e58731. DOI: 10.7759/cureus.58731