Снижение активности ADAMTS13 и тромбоцитопения как предикторы неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19, находящихся на гемодиализе

Целью работы было установить связь между нарушениями в системе ADAMTS13/фактор Виллебранда/тромбоциты и вероятностью летального исхода у больных COVID-19 (n=88) с нарушением функции почек и тромбоцитопенией. Объектами данного ретроспективного исследования были больные, проходившие лечение с мая 2020 г. по август 2022 г. в нефрологическом отделении ГКБ №52 г. Москвы. Показатели крови определяли при поступлении пациентов в стационар. Медиана активности ADAMTS13 у выписанных больных (n=62) составляла 91,0% от нормы (95% ДИ 75,0105%), а у умерших (n=26) была снижена до 74,0% (95% ДИ 42-84%; p< 001). В отличие от этого, содержание антигена фактора Виллебранда (фВ) и активность фВ у больных были значительно выше нормы, но в группах выживших и умерших не различались. Количество тромбо­цитов у выживших составляло 114×103/мкл (95% ДИ 103 до 128×103/мкл), у умерших 43,0×10³/мкл (95% ДИ 25,7 до 59,9×10³/мкл; p<0,001). Число тромбоцитов в плазме коррелировало с активностью ADAMTS13 (коэффициент Спирмена rho = 0,514; p<0,001) и не зависело от содержания и активности фВ. В группе больных, которым проводился гемодиализ (ГД), снижение активности ADAMTS13 и количества тромбоцитов достоверно коррелировало с летальным исходом. Анализ ROC-кривых для активности ADAMTS13 и количества тромбоцитов как предикторов смертности показал, что при значениях активности ADAMTS13 ≤79% и ≤53% отношение шансов (odds ratio – OR) для леталь­ного исхода у пациентов на ГД (n=58) составило 8,53 (95% ДИ 2,12‑34,3; p=0,0025) и 27,6 (95% ДИ 3,11‑245; p=0,0029), при количестве тромбоцитов ≤75×10³/мкл OR было равно 10,9 (95% ДИ 3,00‑39,2; р=0,0003). У пациентов на ГД с острым поражением почек, развившемся на фоне хронической бо­лезни почек (n=10) при активности ADAMTS13 ≤79% OR для летального исхода было равно 117 (95% ДИ 19‑7960; p=0,023). У пациентов без ГД и у пациентов с трансплантированной почкой не было значимой корреляции между снижением активности ADAMTS13 и летальностью. Вероятность вы­живания у пациентов с COVID-19 на ГД через 35 дней после поступления в клинику при активности ADAMTS13 ≤53% была в 3,22±0,92 (p<0,01) раза ниже, чем у пациентов с активностью ADAMTS13 >53%. Полученные данные указывают, что у пациентов с COVID-19, находящихся на гемодиализе, сниженные показатели активности ADAMTS13 и количества тромбоцитов могут быть использованы в качестве предикторов неблагоприятного исхода.

1. Diamond MS, Kanneganti TD. Innate immunity: the first line of defense against SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23 (2):165-176. DOI: 10.1038/s41590-021-01091-0

2. Amann K, Boor P, Wiech T et al. COVID-19 effects on the kidney. Der Pathologe. 2021;42(Suppl 1):76-80. DOI: 10.1007/s00292-020-00900-x

3. Sabaghian T, Kharazmi AB, Ansari A et al. COVID19 and Acute Kidney Injury: A Systematic Review. Frontiers in medicine. 2022;9:705908. DOI: 10.3389/fmed.2022.705908

4. Zhang J, Pang Q, Zhou T et al. Risk factors for acute kidney injury in COVID-19 patients: an updated systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2023;45(1):2170809. DOI: 10.1080/0886022X.2023.2170809

5. Mittal R, Chourasia N, Bharti VK et al. Blood-based biomarkers for diagnosis, prognosis, and severity prediction of COVID-19: Opportunities and challenges. Journal of family medicine and primary care. 2022;11(8):4330-4341. DOI: 10.4103/jfmpc.jfmpc_2283_21

6. Mayne ES, George JA, Louw S. Assessing Biomarkers in Viral Infection. Adv Exp Med Biol. 2023;1412:159-173. DOI: 10.1007/978-3-031-28012-2_8

7. Henry BM, Benoit SW, de Oliveira MHS et al. ADAMTS13 activity to von Willebrand factor antigen ratio predicts acute kidney injury in patients with COVID-19: Evidence of SARS-CoV-2 induced secondary thrombotic microangiopathy. Int J Lab Hematol. 2021;43(Suppl 1):129-136. DOI: 10.1111/ijlh.13415

8. Iba T, Levy JH, Levi M et al. Coagulopathy in COVID19. J Thromb Haemost. 2020;18 (9):2103-2109. DOI: 10.1111/jth.14975

9. Bahraini M, Dorgalaleh A. The Impact of SARS-CoV-2 Infection on Blood Coagulation and Fibrinolytic Pathways: A Review of Prothrombotic Changes Caused by COVID-19. Semin Thromb Hemost. 2022;48 (1):19-30. DOI: 10.1055/s-0041-1736166

10. Al Otair H, AlSaleh K, AlQahtany FS et al. The Level of vWF Antigen and Coagulation Markers in Hospitalized Patients with Covid-19. Journal of blood medicine. 2021;12:809-817. DOI: 10.2147/JBM.S318940

11. Bray M, Guzel MA, Lam F et al. High levels of von Willebrand factor with reduced specific activities in hospitalized patients with or without COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2022;54(2):211-216. DOI: 10.1007/s11239-022-02679-5

12. Ladikou EE, Sivaloganathan H, Milne KM et al. Von Willebrand factor (vWF): marker of endothelial damage and thrombotic risk in COVID-19? Clinical medicine. 2020;20(5):e178-e182. DOI: 10.7861/clinmed.2020-0346

13. Zachariah U, Nair SC, Goel A et al. Targeting raised von Willebrand factor levels and macrophage activation in severe COVID-19: Consider low volume plasma exchange and low dose steroid. Thromb Res. 2020;192:2. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.05.001

14. De Cristofaro R, Liuzzo G, Sacco M et al. Marked von Willebrand factor and factor VIII elevations in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2-positive, but not severe acute respiratory syndrome coronavirus-2-negative, pneumonia: a casecontrol study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2021;32(4):285-289. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000998

15. Dolgushina N, Gorodnova E, Beznoshenco O et al. Von Willebrand Factor and ADAMTS-13 Are Associated with the Severity of COVID-19 Disease. Journal of clinical medicine. 2022;11(14). DOI: 10.3390/jcm11144006

16. Babkina AS, Ostrova IV, Yadgarov MY et al. The Role of Von Willebrand Factor in the Pathogenesis of Pulmonary Vascular Thrombosis in COVID-19. Viruses. 2022;14(2). DOI: 10.3390/v14020211

17. Favaloro EJ, Henry BM, Lippi G. Increased VWF and Decreased ADAMTS-13 in COVID-19: Creating a Milieu for (Micro)Thrombosis. SeminThrombHemost. 2021;47(4):400-418. DOI: 10.1055/s-0041-1727282

18. Emirova KM, Orlova OM, Chichuga EM et al. A Moderate Decrease in ADAMTS13 Activity Correlates with the Severity of STEC-HUS. Biomolecules. 2023;13(11). DOI: 10.3390/biom13111671

19. Kremer Hovinga JA, Zeerleder S, Kessler P et al. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock. J Thromb Haemost. 2007;5(11):2284-2290. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02743.x

20. Van den Born BJ, Van der Hoeven NV, Groot E et al. Association between thrombotic microangiopathy and reduced ADAMTS13 activity in malignant hypertension. Hypertension. 2008;51(4):862-866. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.103127

21. Martin K, Borgel D, Lerolle N et al. Decreased ADAMTS-13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is associated with a poor prognosis in sepsis-induced organ failure. Crit Care Med. 2007;35(10):2375-2382

22. Bazzan M, Montaruli B, Sciascia S et al. Low ADAMTS 13 plasma levels are predictors of mortality in COVID-19 patients. Internal and emergency medicine. 2020;15(5):861-863. DOI: 10.1007/s11739-020-02394-0

23. De Jongh R, Ninivaggi M, Mesotten D et al. Vascular activation is a strong predictor of mortality in coronavirus disease 2019 patients on the ICU. Blood Coagul Fibrinolysis. 2021;32(4):290-293. DOI: 10.1097/MBC.0000000000001007

24. Rodriguez Rodriguez M, Castro Quismondo N, Zafra Torres D et al. Increased von Willebrand factor antigen and low ADAMTS13 activity are related to poor prognosis in covid-19 patients. Int J Lab Hematol. 2021;43(4):O152-O155. DOI: 10.1111/ijlh.13476

25. Sweeney JM, Barouqa M, Krause GJ et al. Low ADAMTS13 Activity Correlates with Increased Mortality in COVID19 Patients. TH open : companion journal to thrombosis and haemostasis. 2021;5(1):e89-e103. DOI: 10.1055/s-0041-1723784

26. Xu X, Feng Y, Jia Y et al. Prognostic value of von Willebrand factor and ADAMTS13 in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2022;218:83-98. DOI: 10.1016/j.thromres.2022.08.017

27. Tiscia G, Favuzzi G, De Laurenzo A et al. The Prognostic Value of ADAMTS-13 and von Willebrand Factor in COVID19 Patients: Prospective Evaluation by Care Setting. Diagnostics. 2021;11(9). DOI: 10.3390/diagnostics11091648

28. Ward SE, Fogarty H, Karampini E et al. ADAMTS13 regulation of VWF multimer distribution in severe COVID19. J ThrombHaemost. 2021;19(8):1914-1921. DOI: 10.1111/jth.15409

29. Mancini I, Baronciani L, Artoni A et al. The ADAMTS13-von Willebrand factor axis in COVID-19 patients. J ThrombHaemost. 2021;19(2):513-521. DOI: 10.1111/jth.15191

30. Remuzzi G, Galbusera M, Noris M et al. von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) is deficient in recurrent and familial thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Blood. 2002;100(3):778-785. DOI: 10.1182/blood-2001-12-0166

31. Veyradier A, Obert B, Houllier A et al. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood. 2001;98(6):1765-1772.

32. Karabag Yilmaz E., Cebi M. N., Karahan I. et al. COVID-19 associated thrombotic microangiopathy. Nephrology. 2023;28(10):557-560. DOI: 10.1111/nep.14225

33. Warnecke B, Kapoor V, Wehbe A et al. COVID-19-induced thrombotic microangiopathy: A great mimicker of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Clinical case reports. 2023;11(1):e6463. DOI: 10.1002/ccr3.6463

34. Masuda E, Fukushima K, Hebisawa Y et al. Coronavirus disease 2019-associated thrombotic microangiopathy treated with plasma exchange and antihypertensive therapy in a patient with HIV: A case report with literature review. Medicine. 2023;102(41):e35469. DOI: 10.1097/MD.0000000000035469

35. Ardalan M, Moslemi M, Pakmehr A et al. TTP-like syndrome and its relationship with complement activation in critically ill patients with COVID-19: A cross-sectional study. Heliyon. 2023;9(6):e17370. DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e17370

36. Samaan F, Freitas RAP, Viana R et al. Critically ill patients with COVID-19-associated acute kidney injury treated with kidney replacement therapy: Comparison between the first and second pandemic waves in Sao Paulo, Brazil. PLoS One. 2023;18(11):e0293846. DOI: 10.1371/journal.pone.0293846

37. Chen H, Yang G, Long Y et al. Lymphocyte and Platelet Counts, as well as Interleukin-6 Levels, Predict Mortality of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Systematic Review and Meta-Analysis. Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. 2021;2021:5582908. DOI: 10.1155/2021/5582908