Полиморфные маркеры гена нефрина ( NPHS1) при спорадическом стероид-резистентном нефротическом синдроме у детей

В статье представлены результаты когортного исследования потенциальных ассоциаций полиморфных маркеров гена нефрина ( NPHS1 ) с эффективностью иммуносупрессивной терапии и прогрессированием спорадического стероид-резистентного нефротического синдрома (СРНС) у детей. Обследовано 53 ребенка с первичным несемейным СРНС в возрасте 16,0 (12,0; 17,0) лет, включая 49,1% больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, 22,6% – с мезангио-пролиферативным гломерулонефритом, 15,1% – с мембрано-пролиферативным гломерулонефритом, 7,5% – с мембранозной нефропатией и 5,7% – с нефротическим синдромом с минимальными изменениями. Установлена низкая частота гетерозиготных мутаций в гене NPHS1 у детей со спорадическим СРНС, составляющая 1,9%. У 58,5% пациентов идентифицировано 4 вида полиморфных маркеров гена NPHS1 , преимущественно в гетерозиготном состоянии. Эффективность иммуносупрессивной терапии не различалась в зависимости от наличия полиморфных маркеров гена NPHS1. Частота сниженной СКФ <60 мл/мин/1,73 м², темпы изменений СКФ в год и кумулятивная почечная выживаемость статистически значимо не различались среди пациентов со СРНС с наличием и отсутствием установленных маркеров гена NPHS1. Таким образом, не выявлено ассоциаций полиморфных маркеров гена NPHS1 с прогрессированием спорадического СРНС у детей.

дети, стероид-резистентный нефротический синдром, ген нефрина (NPHS1), мутации, полиморфные маркеры, children, steroid-resistant nephrotic syndrome, gene nephrin (NPHS1), mutations, single nucleotide polymorphism

1. Beltcheva O., Martin P., Lenkkeri U. et al. Mutation spectrum in the nephrin gene (NPHS1) in congenital nephrotic syndrome // Hum. Mutat. 2001. Vol. 17. P. 368–373.

2. Benzing T. Signaling at the slit diaphragm // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. P. 1382–1391.

3. Boute N., Gribouval O., Roselli S. et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome // Nat. Genet. 2000. Vol. 24. P. 349–354.

4. Caridi G., Gigante M., Ravani P. et al. Clinical Features and Long-Term Outcome of Nephrotic Syndrome Associated with Heterozygous NPHS1 and NPHS2 Mutations // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 4. P. 1065–1072.

5. Ehrich J.H.H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22. P. 2183–2193.

6. Furness P.N., Hall L.L., Shaw J.A. et al. Glomerular expression of nephrin is decreased in acquired human nephrotic syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14. P. 1234–1237.

7. Gerke P., Huber T.B., Sellin L. et al. Homodimerization and heterodimerization of the glomerular podocyte proteins nephrin and NEPH1 // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14. P. 918–926.

8. Heeringa S.F., Vlangos C.N., Chernin G. et al. Thirteen novel NPHS1 mutations in a large cohort of children with congenital nephrotic syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. Vol. 23. P. 3527–3533.

9. Huber T.B., Kottgen M., Schilling B. et al. Interaction with podocin facilitates nephrin signaling // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 41543–41546.

10. Kaplan J.M., Kim S.H., North K.N. et al. Mutations in ACTN4, encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis // Nature Genet. 2000. Vol. 24. P. 251–256.

11. Kestila M., Lenkkeri U., Mannikko M. et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein – nephrin – is mutated in congenital nephrotic syndrome // Molec. Cell. 1998. Vol. 1. P. 575–582.

12. Kim J.M., Wu H., Green G. et al. CD2-associated protein haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility // Science. 2003. Vol. 300. P. 1298–1300.

13. Koziell A., Grech V., Hussain S. et al. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular filtration // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11. P. 379–388.

14. Lahdenkari A.T., Kestila M., Holmberg C. et al. Nephrin gene (NPHS1) in patients with minimal change nephrotic syndrome (MCNS) // Kidney Int. 2004. Vol. 65. P. 1856–1863.

15. Lenkkeri U., Mannikko M., McCready P. et al. Structure of the gene for congenital nephritic syndrome of the Finnish type (NPHS1) and characterization of mutations // Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 64. P. 51–61.

16. Liu G., Kaw B., Kurfis J. et al. Neph1 and nephrin interaction in the slit diaphragm is an important determinant of glomerular permeability // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 209–221.

17. Mekahli D., Shaw V., Ledermann S.E. et al. Long-Term Outcome of Infants with Severe Chronic Kidney Disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 5. P. 10–17.

18. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification // Am. J. Kidney. Dis. 2002. Vol. 39. P. 1–266.

19. Philippe A., Nevo F., Esquivel E. et al. Nephrin Mutations Can Cause Childhood-Onset Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. P. 1871–1878.

20. Santin S., Garcia-Maset R., Ruız P. et al. on behalf of the FSGS Spanish Study Group. Nephrin mutations cause childhood- and adult-onset focal segmental glomerulosclerosis // Kidney Int. 2009. Vol. 76. P. 1268–1276.

21. Schwartz G.J., Brion L.P., Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration in for estimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents // Pediatr. Clin. North. Am. 1987. Vol. 34. P. 571–590.

22. Sellin L., Huber T.B., Gerke P. et al. NEPH1 defines a novel family of podocin interactin proteins // FASEB J. 2003. Vol. 17. P. 115–117.

23. Topham P.S., Kawachi H., Haydar S.A. et al. Nephritogenic mAb 5-1-6 is directed at the extracellular domain of rat nephrin // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 104. P. 1559–1566.

24. Wernerson A., Duner F., Pettersson E. et al. Altered ultrastructural distribution of nephrin in minimal change nephrotic syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18. P. 70–76.

25. Winn M.P., Conlon P.J., Lynn K.L. et al. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis // Science. 2005. Vol. 308. P. 1801–1804.