Полиморфизм гена OYP2C9 цитохрома Р450 и безопасность терапии варфарином у детей с нефритами

На метаболизм лекарственных препаратов влияет целый ряд факторов: пол, возраст, масса тела, состав пищевого рациона, функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и почек (Кукес В.Г., 2004). Важное место в этом ряду занимают врожденные фармакогенетические особенности пациента. В ряде исследований показана различная чувствительность пациентов к действию варфарина. Индивидуальная чувствительность к препарату обусловлена, в первую очередь, полиморфизмом цитохрома Р450 СYP2C9, являющимся ключевым ферментом в окислении (Higashi et. al., 2002). Функционально-значимые полиморфизмы гена СУР2С9, обуславливающие различные уровни его ферментативной активности, являются одной из причин развития побочных реакций для тех лекарств, которые метаболизируются данным ферментом: передозировка варфарина приводит к геморрагическим осложнениям, причем риск кровотечения при долгосрочной терапии варфарином выше именно у носителей аллельных вариантов, определяющих синтез фермента с пониженной активностью. При лечении больных нефритами возникает необходимость в длительной антикоагулянтной терапии, и АНД являются одним из вариантов такой терапии. В российской популяции полиморфизм гена СУР2С9 выявлен у 32% больных, получавших варфарин (Сироткина и соавт., 2006). Цель настоящего исследования - определить частоту носительства и характер полиморфизмов аллельных вариантов гена цитохрома Р4502С9 (СУР2С9) у детей с нефритом, которым была показана длительная терапия антикоагулянтами. Материалы и методы. Носительство аллельных вариантов определяли методом полимеразной цепной реакции: СУР2С9*1 (Arg 144/lle359) - наиболее частая форма, СУР2С9-СУР2С9*2 ^^^СуБ) - полиморфизм 1-го типа; СУР2С9*3 (lle359Leu) - полиморфизм 2-го типа. Было обследовано 37 детей в возрасте от 3 до 16 лет, находившихся на стационарном лечении в Алтайской краевой клинической больнице с острым и хроническим нефритом. Результаты. Из 16 больных хроническим гломеруло-нефритом (нефротическая форма) у 2 выявили гетерозиготную мутацию Р450 2-го типа, ХГН (нефритическая форма) была выявлена у 2 больных, оба - гомозиготы (СYР2С9*1(Arg144/Ile359). Т. е. у 4 из 18 больных ХГН чувствительность к варфарину оказалась более высокой, чем у людей, которые имеют нормальные гены ферментов метаболизма. При остром гломерулонефрите с нефритическим синдромом 6 детей обследовано на мутации Р450. Из них с гетерозиготной мутацией 1-го типа по чувствительности к варфарину - 2 больных и 2 -со 2-м типом полиморфизма СYР2С9*3 (lle359Leu). При ОГН с нефротическим синдромом из 4 обследованных больных у 2 была установлена гетерозиготная мутация по 1-му типу. Соответственно, у 6 больных из 10 с острым гломерулонефритом чувствительность к варфа-рину была высокой (60%). Среди детей с посткапилляро-токсическим нефритом были обследованы 2 больных, и у обоих определена гетерозиготная мутация СYР2С9*2 (Arg144Сys). С тубулоинтерстициальным нефритом были обследованы 7 детей, у 3 обследованных выявлена гетерозиготная мутация СYР2С9*2 (Arg144Сys). При обследовании 37 детей с нефритами у 13 были выявлены генетические полиморфизмы гена СYР2С9, в том числе: гетерозиготная мутация по 1-му типу СYР2С9*2 (Arg144Сys) - у 8 больных; гетерозиготная мутация 2-го типа СYР2С9*3 (lle359Leu) - у 5 детей и у одного больного - сочетание гетерозиготных мутаций по 2 аллелям. Заключение. Каждый третий ребенок с нефритом имеет генетически измененную чувствительность к варфарину и, вероятно, к другим лекарственным препаратам, т. к. ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию таких лекарственных препаратов, как ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие. Очевидно, что перед назначением лекарственной терапии антикоагулянтами непрямого действия у детей необходимо провести генетические исследования методом ПЦР для обнаружения полиморфизмов гена СYР2С9 с целью прогнозирования ответа и выбора режима дозирования варфарина. Для проведения эффективной и безопасной терапии варфарином у больных с генотипом СYР2С9*1/*1 начальная доза препарата должна составлять 5,0 мг/ сут, с генотипом СYР2С9*1/*2 - 2,5 мг/сут, у больных с генотипом СYР2С9*1/*3 - 1,25 мг/сут с регулярным контролем МНО.