Молекулярно-генетическая характеристика серии случаев врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (CAKUT): пилотное исследование

Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (CAKUT, Congenital Anomalies of Kidney and Urinary Tract) являются частой причиной развития хронической болезни почек у детей и молодых взрослых. Заболевания этого спектра нередко имеют генетическую природу и встречаются как в виде изолированных пороков развития, так и в структуре наследственных синдромов. Характерными чертами CAKUT являются выраженная генетическая гетерогенность, неполная пенетрантность и вариабельность фенотипических проявлений. Цель: Определить частоту и охарактеризовать структуру наследственных генетических дефектов у когорты российских больных CAKUT, проследить взаимосвязь генотипа и клинической картины заболевания. Материалы и методы: пациентам с хронической болезнью почек на фоне CAKUT (5 изолированных и 11 синдромальных случаев) проведено клиническое секвенирование экзома; при анализе результатов первоочередное внимание уделялось поиску редких вариантов в генах, ассоциированных с развитием CAKUT (n=91), а также кистозных дисплазий почек / нефронофтиза (n=72). Результаты: вероятная причина заболевания установлена у 7 из 16 больных (44%): обнаружены мутации генов EYA1, PAX2, MAFB, KMT2D, GATA3, TMEM67. Все случаи, в которых были выявлены патогенные / вероятно патогенные варианты, относились к синдромальным разновидностям CAKUT (бранхиооторенальный и колобомо-ренальный синдромы, мультицентрический карпотарзальный остеолиз, синдромы Кабуки и Бараката, нефронофтиз типа 11). Еще у одного пациента обнаружены редкие миссенс-варианты BNC2, NOTCH2, KMT2D с неизвестным клиническим значением. За исключением аутосомно-рецессивного нефронофтиза 11, все выявленные наследственные заболевания имели аутосомно-доминантный тип наследования, причем по меньшей мере в 3/6 (50%) случаев мутации возникли de novo. Любопытно, что нефронофтиз, проявившийся в данном случае гиподисплазией почек, продемонстрировал отсутствие кистозных изменений и клинически расценивался в качестве CAKUT-синдрома. Заключение: выявление генетической (моногенной) природы заболевания открывает возможности для медико-генетического консультирования семей и уточнения прогноза, а также позволяет обратить внимание на возможные экстраренальные проявления.

1. Kolvenbach CM, Shril S, Hildebrandt F. The genetics and pathogenesis of CAKUT. Nat Rev Nephrol. 2023. doi: 10.1038/s41581-023-00742-9.

2. Лысова Е.В., Савенкова Н.Д. CAKUT-синдром в этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков. Нефрология. 2017. 21(3):69-74. doi: 10.24884/1561-6274-2017-3-69-74

3. Murugapoopathy V, Gupta IR. A Primer on Congenital Anomalies of the Kidneys and Urinary Tracts (CAKUT). Clin J Am Soc Nephrol. 2020. 15(5):723-731. doi: 10.2215/CJN.12581019

4. Bulum B, Ozçakar ZB, Ustüner E, et al. High frequency of kidney and urinary tract anomalies in asymptomatic first-degree relatives of patients with CAKUT. Pediatr Nephrol. 2013. 28(11):2143-2147. doi: 10.1007/s00467-013-2530-8.

5. Suman Gök E, Ayvacı A, Ağbaş A, et al. The Frequency of Familial Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract: Should We Screen Asymptomatic First-Degree Relatives Using Urinary Tract Ultrasonography? Nephron. 2020. 144(4):170-175. doi: 10.1159/000505402.

6. Kohl S, Hwang DY, Dworschak GC, et al. Mild Recessive Mutations in Six Fraser Syndrome-Related Genes Cause Isolated Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract J Am Soc Nephrol. 2014. 25(9):1917-22. doi: 10.1681/ASN.2013101103.

7. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. Whole-exome sequencing identifies causative mutations in families with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. J Am Soc Nephrol. 2018. 29(9):2348-2361. doi: 10.1681/ASN.2017121265.

8. Connaughton DM, Hildebrandt F. Disease mechanisms of monogenic congenital anomalies of the kidney and urinary tract American Journal of Medical Genetics Part C. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022. 190(3):325-343. doi: 10.1002/ajmg.c.32006.

9. Wolf MT, Beck BB, Zaucke F, et al. The Uromodulin C744G mutation causes MCKD2 and FJHN in children and adults and may be due to a possible founder effect. Kidney Int. 2007. 71(6):574-581. doi: 10.1038/sj.ki.5002089

10. Izzi C, Sanna-Cherchi S, Prati E, et al. Familial aggregation of primary glomerulonephritis in an Italian population isolate: Valtrompia study. Kidney Int. 2006. 69:1033-1040. doi: 10.1038/sj.ki.5000185

11. Żurowska AM, Bielska O, Daca-Roszak P, et al. Mild X-linked Alport syndrome due to the COL4A5 G624D variant originating in the Middle Ages is predominant in Central/East Europe and causes kidney failure in midlife. Kidney Int. 2021. 99(6):1451-1458. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.040

12. Папиж С.В., Шумихина М.В., Тюльпаков А.Н., и др. Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, тип 1: клинико-генетическaя характеристика российской когорты детей. Нефрология и диализ. 2023. 25(1):76-88. doi: 10.28996/2618-9801-2023-1-76-88

13. Kitzler TM, Schneider R, Kohl S, et al. COL4A1 mutations as a potential novel cause of autosomal dominant CAKUT in humans. Hum Genet. 2019. 138(10):1105-1115. doi: 10.1007/s00439-019-02042-4

14. Кутырло И.Э., Савенкова Н.Д. CAKUT - синдром у детей. Нефрология. 2017. 21(3):18-24. doi: 10.24884/1561-6274-2017-3-18-24

15. Кутырло И.Э., Савенкова Н.Д. Частота и характер сочетанной врожденной аномалии почек и мочевыводящих путей в структуре CAKUT-синдрома у детей. Нефрология. 2018. 22(3):51-57. doi: 10.24884/1561-6274-2018-22-3-51-57

16. Сафина Е.В., Зеленцова В.Л., Мышинская О.И., и др. Особенности течения нефропатий в сочетании с CAKUT-синдромом у детей раннего возраста. Российский педиатрический журнал. 2020. 1(3):24-32. doi: 10.15690/rpj.v1i3.2175

17. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015. 17(5):405-424. doi: 10.1038/gim.2015.30

18. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и соавт. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019. 18(2):3-23. doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

19. Bower MA, Schimmenti LA, Eccles MR. PAX2-Related Disorder. 2007 Jun 8 [Updated 2018 Feb 8]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1451/

20. Zankl A, Duncan E L, Leo P J, et al. Multicentric carpotarsal osteolysis is caused by mutations clustering in the amino-terminal transcriptional activation domain of MAFB. Am J Hum Genet. 2014. 94(04):643. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.01.003

21. Otto EA, Tory K, Attanasio M, et al. Hypomorphic mutations in meckelin (MKS3/TMEM67) cause nephronophthisis with liver fibrosis (NPHP11). J Med Genet. 2009. 46(10):663-670. doi: 10.1136/jmg.2009.066613.

22. Belge H, Dahan K, Cambier JF, et al. Clinical and mutational spectrum of hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2017. 32(5):830-837. doi: 10.1093/ndt/gfw271.

23. Okawa T, Yoshida M, Usui T, et al. A novel loss-of-function mutation of GATA3 (p.R299Q) in a Japanese family with Hypoparathyroidism, Deafness, and Renal Dysplasia (HDR) syndrome. BMC Endocr Disord. 2015. 15:66. doi: 10.1186/s12902-015-0065-7.

24. Barakat AJ, Raygada M, Rennert OM. Barakat syndrome revisited. Am J Med Genet A. 2018. 176(6):1341-1348. doi: 10.1002/ajmg.a.38693.

25. Nordenvall AS, Cao J, Markljung E, et al. Evaluation of BNC2 as a new candidate gene for hypospadias. Journal of Medical Genetics and Genomics, 2015. 7(1):1-6. doi:10.5897/JMGG2015.0078

26. Fernandez-Prado R, Kanbay M, Ortiz A, et al. Expanding congenital abnormalities of the kidney and urinary tract (CAKUT) genetics: basonuclin 2 (BNC2) and lower urinary tract obstruction. Ann Transl Med. 2019. 7(Suppl 6):S226. doi: 10.21037/atm.2019.08.73.

27. Кондратенко И., Суспицын Е., Вахлярская С., и др. Синдром Кабуки. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. 16(4):75-83. doi: 10.24287/1726-1708-2017-16-4-75-83

28. König JC, Karsay R, Gerß J, et al. Refining Kidney Survival in 383 Genetically Characterized Patients With Nephronophthisis. Kidney Int Rep. 2022. 7(9):2016-2028. doi: 10.1016/j.ekir.2022.05.035.

29. Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д. Нефронофтиз вследствие мутации гена TMEM67. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022. 67(2):121-126. doi: 10.21508/1027-4065-2022-67-2-121-126

30. Petzold F, Billot K, Chen X, et al. The genetic landscape and clinical spectrum of nephronophthisis and related ciliopathies. Kidney Int. 2023. 104(2):378-387. doi: 10.1016/j.kint.2023.05.007.

31. Mache C, Hubmann H. Renal Agenesis, Dysplasia, Hypoplasia, and Cystic Diseases of the Kidney. In: Riccabona, M. (eds) Pediatric Urogenital Radiology. Medical Radiology. 2018. Springer, Cham. doi: 10.1007/978-3-319-39202-8_11

32. Nicolaou N, Pulit SL, Nijman IJ, et al. Prioritization and burden analysis of rare variants in 208 candidate genes suggest they do not play a major role in CAKUT. Kidney Int. 2016. 89(2):476-486. doi: 10.1038/ki.2015.319

33. Heidet L, Morinière V, Henry C, et al. Targeted exome sequencing identifies PBX1 as involved in monogenic congenital anomalies of the kidney and urinary tract. J Am Soc Nephrol. 2017. 28(10):2901-2914. doi: 10.1681/ASN.2017010043

34. Rasmussen M, Sunde L, Nielsen ML, et al. Targeted gene sequencing and whole-exome sequencing in autopsied fetuses with prenatally diagnosed kidney anomalies. Clin Genet. 2018. 93(4):860-869. doi: 10.1111/cge.13185

35. Connaughton DM, Kennedy C, Shril S, et al. Monogenic causes of chronic kidney disease in adults. Kidney Int. 2019. 95(4):914-928. doi: 10.1016/j.kint.2018.10.031.

36. Koenigbauer JT, Fangmann L, Reinhardt C, et al. Spectrum of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) including renal parenchymal malformations during fetal life and the implementation of prenatal exome sequencing (WES). Arch Gynecol Obstet. 2023. doi: 10.1007/s00404-023-07165-8

37. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. The copy number variation landscape of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Nat Genet. 2019. 51(1):117-127. doi: 10.1038/s41588-018-0281-y