Сочетание АНЦА-ассоциированного васкулита и атипичного гемолитико-уремического синдрома у пациентки с мутацией гена диацилглицеролкиназы-эпсилон (Клинический разбор)

В статье представлено клиническое наблюдение, демонстрирующее редкое сочетание двух орфанных заболеваний у взрослой пациентки: микроскопического полиангиита и атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС). Уникальной особенностью представленного наблюдения является развитие развернутой картины тромботической микроангиопатии (ТМА) у пациентки-носителя полиморфизма гена диацилглицеролкиназы-эпсилон (DGKE) в возрасте старше 30 лет, что ранее не было описано в медицинской литературе. Особенности течения заболевания, с подросткового возраста проявлявшегося протеинурией и медленным прогрессированием почечной недостаточности, позволяют предполагать хроническое субклиническое течение ТМА. В возрасте 34 лет у пациентки произошло фульминантное поражение жизненно важных органов в рамках АНЦА-ассоциированного васкулита с развитием диализ-потребной почечной недостаточности и геморрагического альвеолита в сочетании с клинической картиной острого эпизода ТМА. Была инициирована активная иммуносупрессивная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов и циклофосфамида, а также сеансами плазмообмена. Однако, несмотря на положительную динамику легочного процесса, у пациентки сохранялась тяжелая артериальная гипертензия, прогрессировали гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Неэффективность проводимого лечения и плазморезистентность стали показанием к назначению антагониста С5а компонента комплемента - экулизумаба, применение которого позволило добиться существенного улучшения клинико-лабораторных показателей, однако функция почек не восстановилась. На представленном примере обсуждается взаимосвязь системы комплемента и DGKE в патогенезе заболевания, а также значение активации системы комплемента при АНЦА-ассоциированных васкулитах.

атипичный гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, АНЦА-ассоциированный васкулит, микроскопический полиангиит, система комплемента, экулизумаб, диацлиглицеролакиназа-эпсилон, atypical hemolytic uremic syndrome, thrombotic microangiopathy, ANCA-associated vasculitis, microscopic polyangiitis, complement, eculizumab, diacylglycerol kinase-ε

1. Meri S. European Journal of Internal Medicine Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur J Intern Med. 2013; 24(6): 496-502. doi:10.1016/j.ejim.2013.05.009

2. Chen M., Daha M.R., Kallenberg C.G.M. The complement system in systemic autoimmune disease. J Autoimmun. 2010; 34(3): J276-J286. doi:10.1016/j.jaut.2009.11.014

3. Jennette J.C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2003; 63(3): 1164-1177. doi:10.1046/ j.1523-1755.2003.00843.x.

4. Егорова Е.Т., Суханов А.В., Столяревич Е.С. и др. Гемодиализ-зависимая почечная недостаточность в дебюте нефропатий: нозологическая структура, клинико-морфологические корреляции, прогноз. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2007; (5): 20-26.

5. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A., et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013; 65(1): 1-11. doi:10.1002/art.37715

6. Бекетова Т.В. Микроскопический полиангиит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения. Терапевтический архив. 2015; 87(5): 33-46. doi: 10.17116/terarkh201587533-46

7. Villiger P.M., Guillevin L. Microscopic polyangiitis: Clinical presentation. Autoimmun Rev. 2010; 9(12): 812-819. doi:10.1016/j.autrev.2010.07.009

8. Бирюкова Л.С., Столяревич Е.С., Кальянова Е.В. и др. Опыт лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита при АНЦА-ассоциированном васкулите. Нефрология и диализ. 2013; 15(4): 306-307.

9. Томилина Н.А., Бирюкова Л.С., Фролова Н.Ф. и др. Клинико-морфологическая характеристика и прогноз разных гистоморфологических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита, ассоциированного с АНЦА-васкулитом. Нефрология и диализ. 2017; 19(4): 466-477. doi: 10.28996/ 1680-4422-2017-4-466-477

10. Буланов Н.М., Моисеев С.В., Новиков П.И. и др. Поражение почек при различных вариантах АНЦА-ассоциированного васкулита. Клиническая фармакология и терапия. 2016; 5: 23-29.

11. Falk R.J., Moore D.T., Hogan S.L., et al. A renal biopsy in essential for the management of ANCA-positive patients with glomerulonephritis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1996; 13(3): 230-231.

12. Berden A.E., Ferrario F., Hagen E.C., et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2010; 21(10): 1628-1636. doi:10.1681/ASN.2010050477

13. Kallenberg C.G.M. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitides. Ann Rheum Dis. 2011; 70 Suppl 1: i59-63. doi:10.1136/ard.2010.138024

14. Novikov P., Smitienko I., Bulanov N., et al. Testing for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) in patients with systemic vasculitides and other diseases. Ann Rheum Dis. 2017; 76(8): e23. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210890

15. Нефрология. Клинические рекомендации. Под ред. Шилова Е.М., Смирнова А.В., Козловской Н.Л. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016; 816 с.

16. Козловская Н.Л., Прокопенко Е.И., Эмирова Х.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома. Нефрология и диализ. 2015; 17(3): 242-264.

17. Lemaire M., Schaefer F., Tang W.H., et al. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet. 2013; 45(5): 531-536. doi:10.1038/ng.2590.Recessive

18. Bu F., Maga T., Meyer N.C., et al. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(1): 55-64. doi:10.1681/ASN.2013050453

19. Jokiranta T.S. HUS and atypical HUS. Blood. 2017; 129(21): 2847-2856. doi:10.1182/blood-2016-11-709865

20. Shulga Y.V., Topham M.K., Epand R.M. Regulation and functions of diacylglycerol kinases. Chem Rev. 2011; 111(10): 6186-6208. doi:10.1021/cr1004106

21. Pettitt T.R., Martin A., Horton T., et al. Diacylglycerol and phosphatidate generated by phospholipases C and D, respectively, have distinct fatty acid compositions and functions. Phospholipase D-derived diacylglycerol does not activate protein kinase C in porcine aortic endothelial cells. J Biol Chem. 1997; 272(28): 17354-17359.

22. Carew M.A., Paleolog E.M., Pearson J.D. The roles of protein kinase C and intracellular Ca2+ in the secretion of von Willebrand factor from human vascular endothelial cells. Biochem J. 1992; 286 (Pt 2): 631-635.

23. Ren S., Shatadal S., Shen G.X. Protein kinase C-beta mediates lipoprotein-induced generation of PAI-1 from vascular endothelial cells. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 278(4): E656-62. doi:10.1152/ajpendo.2000.278.4.E656

24. Whatley R.E., Nelson P., Zimmerman G.A., et al. The regulation of platelet-activating factor production in endothelial cells. The role of calcium and protein kinase C. J Biol Chem. 1989; 264(11): 6325-6333.

25. Herbert J.M., Savi P., Laplace M.C., et al. Chelerythrine, a selective protein kinase C inhibitor, counteracts pyrogen-induced expression of tissue factor without effect on thrombomodulin down-regulation in endothelial cells. Thromb Res. 1993; 71(6): 487-493.

26. Levin E.G., Marotti K.R., Santell L. Protein kinase C and the stimulation of tissue plasminogen activator release from human endothelial cells. Dependence on the elevation of messenger RNA. J Biol Chem. 1989; 264(27): 16030-16036

27. Offermanns S. Activation of Platelet Function Through G Protein-Coupled Receptors. Circ Res. 2006; 99(12): 1293-1304. doi:10.1161/01.RES.0000251742.71301.16

28. Yada Y., Ozeki T., Kanoh H., et al. Purification and characterization of cytosolic diacylglycerol kinases of human platelets. J Biol Chem. 1990; 265(31): 19237-19243.

29. Westland R., Bodria M., Carrea A., et al. Phenotypic expansion of DGKE-associated diseases. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(7): 1408-1414. doi:10.1681/ASN.2013080886

30. Córdoba S.R. De, Tortajada A., Hidalgo M.S., et al. Genetics of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost. 2014; 40(4): 422-430. doi: 10.1055/s-0034-1375296

31. Ozaltin F., Li B., Rauhauser A., et al. DGKE Variants Cause a Glomerular Microangiopathy That Mimics Membranoproliferative GN. 2017; 24(3): 377-384. doi:10.1681/ASN.2012090903

32. Muller Kobold A.C., van der Geld Y.M., Limburg P.C., et al. Pathophysiology of ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1999; 14(6): 1366-1375.

33. Savage C.O., Brooks C.J., Adu D., et al. Cell adhesion molecule expression within human glomerular and kidney organ culture. J Pathol. 1997; 181(1): 111-115. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(199701)181:1<111:AID-PATH698>3.0.CO;2-9

34. Falk R.J., Terrell R.S., Charles L.A., et al. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990; 87(11): 4115-4119.

35. Radford D.J., Luu N.T., Hewins P., et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies stabilize adhesion and promote migration of flowing neutrophils on endothelial cells. Arthritis Rheum. 2001; 44(12): 2851-2861.

36. Xiao H., Schreiber A., Heeringa P., et al. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies. Am J Pathol. 2007; 170(1): 52-64. doi:10.2353/ajpath.2007.060573

37. Hao J., Meng L.-Q., Xu P.-C., et al. p38MAPK, ERK and PI3K Signaling Pathways Are Involved in C5a-Primed Neutrophils for ANCA-Mediated Activation. Arai K, ed. PLoS One. 2012; 7(5): e38317. doi:10.1371/journal.pone.0038317.

38. Hilhorst M., van Paassen P., van Rie H., et al. Complement in ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32(8): 1302-1313. doi: 10.1093/ndt/gfv288

39. Gou S.-J., Yuan J., Chen M., et al. Circulating complement activation in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Kidney Int. 2013; 83(1): 129-137. doi:10.1038/ki.2012.313

40. Chen S.F., Wang H., Huang Y.M., et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of renal thrombotic microangiopathy in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10(5): 750-758. doi:10.2215/CJN.07910814

41. Schreiber A., Xiao H., Jennette J.C., et al. C5a receptor mediates neutrophil activation and ANCA-induced glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2009; 20(2): 289-298. doi:10.1681/ASN.2008050497

42. Jayne D.R.W., Bruchfeld A.N., Harper L., et al. Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2017; 28(9): 2756-2767. doi:10.1681/ASN.201611117

43. Novikov P., Kozlovskaya N., Moiseev S., et al. Therapeutic Complement Targeting in ANCA-Associated Vasculitides and Thrombotic Microangiopathy What Is It about? Biomed Hub. 2016; 1: 453106. doi:10.1159/000453106

44. Макаров Е.А., Новиков П.И., Шевцова Т.П. и др. Венозные тромбоэмболические осложнения при АНЦА-ассоциированных васкулитах. Клиническая фармакология и терапия. 2017; 26(3): 37-42.

45. Pagnoux C., Hogan S.L., Chin H., et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum. 2008; 58(9): 2908-2918. doi:10.1002/art.23800

46. Moiseev S., Novikov P., Jayne D., et al. End-stage renal disease in ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32(20): 248-253. doi:10.1093/ndt/gfw046

47. Guillevin L., Pagnoux C., Karras A., et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014; 371(19): 1771-1780. doi:10.1056/NEJMoa1404231

48. Novikov P., Moiseev S., Bulanov N., et al. Bortezomib in refractory ANCA-associated vasculitis: a new option? Ann Rheum Dis. 2016; 75(1): e9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207947